Глава 14. Главная система гистосовместимости

Совокупность генов лимфоцитов человека получила название главной системы гистосовместимости Major histocompatibility complex - МНС. Спектр молекул МНС уникален для каждого организма человека, что и определяет его биологическую индивидуальность. Это и позволяет иммунокомпетентным клеткам различать свое и чужое (несовместимое).

Начальный этап изучения этих генов связан с выдающимся французским иммунологом Доссе, который в 1958 г. открыл первый ген, по современной номенклатуре обозначаемый как НLА-А2.

Гены гистосовместимости человека расположены на коротком плече С6 хромосомы. Основными особенностями комплекса гистосовместимости являются его значительная полигония (наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении) и полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Полигония и полиморфизм определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Система гистосовместимости включает 7 генетических локусов, которые поделены на 3 класса.

Гены МНС класса 1 человека включают три локуса А, В, С. Они контролируют синтез антигенов МНС класса 1: А-локус включает 24 аллеля (варианты генов одного и того же локуса), контролирующих 24 антигена класса 1. В-локус включает 58 аллелей, которые контролируют синтез 58 белков класса 1. С-локус включает 10 аллелей, контролирующих синтез 10 антигенов класса 1. Гены МНС класса 1 определяют и контролируют тканевые антигены и гистосовместимость.

Молекулы 1 класса экспрессируются на клеточной поверхности органов и тканей организма человека и представляют собой гетеродимер, включающий тяжелую -цепь и однодоменный ₂-микроглобулин, связанный нековалентно с основным полипептидом. Тяжелая цепь включает три домена: ₁, ₂ и ₃. Конформация ₃ и ₂-микроглобулина имеет складчатую структуру доменов, сходную с иммуноглобулиновыми доменами. Связывание полипептидов и представление их в иммуногенной форме для Т-лимфоцитов зависят от доменов ₁ и ₂. Эти домены при взаимодействии между собой образуют щель (рецептор) – место связывания полипептида. Это определяет возможность полипептида взаимодействовать с антигенраспознающим рецептором Т-лимфоцитов.

Гены МНС класса II человека включают локусы группы D, DR, DQ, DР. Они могут контролировать антигены класса II. Локус D имеет 19 аллелей, контролирущих 19 антигенов класса II. Локус DR располагает 24 аллелями гена и контролирует 24 антигена. Локус DQ – 9 аллелей, контролируя 9 антигенов, а локус DP – 6 аллелей и контролирует 6 антигенов.

Они взаимодействуют с чужеродным полипептидом, презентируются и распознаются рецепторами мембраны Т-индуктора, что вызывает секрецию интерлейкинов, которые cтимулируют пролиферацию В-димфоцитов в плазматические клетки.

Молекулы II класса являются гетеродимерами, которые построены из нековалентно сцепленных - и -цепей, каждая из которых имеет по 2 домена: ₁ и ₂, ₁ и ₂. Антигенсвязывающая область этих цепей формируется -спиральными участками, которые могут взаимодействовать цепями доменов ₁ и ₁.

Номенклатура аллелей генов МНС классов 1 и II

Локус А

Локус В

Локус С

Локус D

Локус DQ

Локус DR

Локус DP

A1 B4 Cw1 Dw1 DQ1 DR1 DPw1

A2 B5 Cw2 Dw2 DQ2 DR103 DPw2

A3 B6 Cw3 Dw3 DQ3 DR2 DPw3

A9 B7 Cw4 Dw4 Dq4 DR3 DPw4

A10 B8 Cw5 Dw5 DQ5 (1) DR4 DPw5

A11 B12 Cw6 Dw6 DQ6 (1) DR5 DPw6

Aw19 B13 Cw7 Dw7 DQ7 (3) DRw6

A23 (9) B13 Cw8 Dw8 DQ8 (3) DR7

A24 (9) B14 Cw9 (3) Dw9 DQ9 (3) DRw8

A25 (9) B15 Cw10 (3) Dw10 DRw9

A26 (10) B16 Dw11 DRw10

A28 B17 Dw12 DRw11(5)

A29 (19) B18 Dw14 DRw12 (5)

A30 (19) B21 Dw15 DRw13(5)

A31 (19) B22 Dw16 DRw14(6)

A32 (19) B27 Dw17 (w7) DR1403

Aw33 (10) B35 Dw18 (w6) DR1404

Aw34 (10) B37 Dw19 (w6) DR15 (2)

A36 B38 (16) DR16 (2)

A43 B39 (16) DR17 (2)

A66 (10) B40 DR18 (2)

A68 (28) Bw41 DR51

A69 (28) и т.д. до DR52

A74 (19) Bw78 DR53

Гены МНС класса III человека кодируют отдельные компоненты системы комплемента (С2, С4а, С4b).

Размер комплекса МНС человека составляет 1/1000 часть генома, вмещая 10⁵-10⁶ генов. Антигены 1 класса находятся на ядросодержащих клетках организма. Антигены класса II несут макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. Антигены класса III встречаются только в крови человека (компоненты системы комплемента).

Антигены гистосовместимости, являющиеся продуктами локусов А, В, С, DR, называют серологически определяемыми и обозначают как SD-антигены, а локусы DQ и DP – как LD-антигены, т.е. определяемые стандартными лимфоцитами.

Для определения соответствующего антигена гистосовместимости, лейкоциты донора смешивают в пробирках с типирующими сыворотками и добавляют краситель. В случае присутствия в лейкоцитах антигена, соответствующего сыворотке, мембрана лейкоцитов повреждается, краситель проникает в цитоплазму и они окрашиваются. Известны и другие методы выявления этих антигенов.

Большой теоретический и прикладной интерес представляют данные о связи некоторых заболеваний людей с наличием в их генотипе определенного антигена МНС. Существует таблица корреляции заболеваний у людей с наличием у них генов МНС. Например,

Инфекционные артриты МНС В27 60 % больных Риск болезни в 18 раз

Спондилит В27 90 % 18,5 раз

Псориаз С6 87 % 13,3 раз

Инсулинозависимый диабет ДR3 56 % 3,3 раза

Ревматический артрит ДR4 50 % 4,2 раза