9.2.2 Устойчивость бактерий к антимикробным веществам

Механизмы формирования микробной устойчивости к лекарственным веществам достаточно многообразны.

1. Разрушение лекарственного препарата. Микробы продуцируют ферменты, которые разрушают антибиотики, например, бета-лактамаза - разрушает пенициллин. Грам (-) микробы продуцируют хлорамфеникол-ацетилтрансферазу для разрушения хлорамфеникола. Против аминогликозидов формируются фосфорилирующие и ацетилирующие ферменты.

2. Изменение проницаемости бактерий для лекарств. Например, тетрациклины могут накапливаться в чувствительных клетках, но не в устойчивых. Стрептококки имеют барьер против проникновения аминогликозидов.

3. Повреждение структурной мишени для лекарств. Сайтом (место) для связывания, например, аминогликозидов является 30s субъединица рибосом. Резистентность микробов связана с повреждением белков или их потерей на сайтах. Для микробов резистентных к эритромицину, причина в повреждении рецептора 50s субъединицы рибосом в результате метилирования рРНК.

4. Повреждения метаболических путей. Часть бактерий, резистентных, например, к сульфаниламидам, не требуют внеклеточную парааминобензойную кислоту, т.к. эти биотики - структурные аналоги парааминобензойной кислоты. но подобно клеткам млекопитающих, они усваивают преобразованную фолиевую кислоту.

5. Повреждение аффинного фермента. Поврежденные ферменты гораздо менее подвержены влиянию лекарств. У бактерий, чувствительных к сульфаниламидам, синтетаза трагидроптеройдной кислоты обладает высокой чувствительностью к сульфаниламидам, чем к парааминобензойной кислоте (ПАБК). У резистентных бактерий - наоборот.

9.2.3. Происхождение лекарственной устойчивости

Она может быть генетического и негенетического происхождения:

1. Негенетическое происхождение. Для проявления активности антибактериальных веществ необходимо размножение микроорганизмов. Следовательно, метаболически неактивные (не размножающиеся) микроорганизмы могут быть фенотипически резистентны к лекарствам. Если они начинают размножаться, то становятся чувствительны к лекарствам. Микроорганизмы могут терять рецепторы для лекарств, в результате чего могут несколько генераций оставаться нечувствительными к антибиотикам, например, микробы в L- форме.

2. Генетическое происхождение. Большинство микробов имеет устойчивость к лекарствам в результате генетических изменений с последующей селекций таких штаммов. Они могут быть хромосомного и внехромосомного происхождения.

а) Хромосомная резистентность. Резистентность развилась в результате мутации спонтанной в локусе, который контролирует чувствительность к данному лекарству.

Антимикробное лекарство может служит селективным фактором, обеспечивающим подавление чувствительных и рост лекарственно устойчивых мутантов. Хромосомные мутации являются наиболее частой причиной изменения рецепторов для лекарств, белок Р10 на 30s субъединице рибосомы является рецептором для прикрепления стрептомицина. Мутации в гене, контаминирующем этот белок - приводят к резистентности.

б) Внехромосомная резистентность. Плазмиды содержат кольцевые ДНК. R- факторы - это класс плазмид, который несет гены резистентности к одному или нескольким антимикробным лекарствам. Плазмидные гены контролируют образование клетками тех ферментов, которые способны разрушать антимикробные вещества. Такие ферменты могут разрушать хлорамфеникол, тетрациклины и др. антибиотики.

3. Перекрестная резистентность. Микробы, резистентные к одним лекарственным препаратам, могут быть устойчивы и к другим - сходным с ними по механизмам действия (например, полимиксин В-колицистин-эритромицин-олеандомицин и др.). Такая опасность, как перекрестная антимикробная устойчивость, может быть устранена при:

- создание высоких концентраций лекарства в тканях, чтобы были подавлены исходные размножения в популяции и первые мутанты;

.- многократном введении двух лекарств, не дающих перекрестной резистентности,

- необходимости ограничения воздействия на микроорганизмы наиболее активных лекарств, снижая возможные случаи их применения.

Общие сведения о действии антибиотиков. Характер и механизм биологического действия антибиотиков зависит прежде всего от их химической природы, от концентрации препарата, вида организма и др. факторов.

Действие на определенные микроорганизмы характеризует его антимикробный спектр, например, бензпенициллин, фумагиллин, бацитрацин, и др. подавляют ограниченное число видов бактерий. Тетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, карбомицин и пр. абиотики подавляют рост многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий.

В зависимости от природы антибиотика, его концентрации, времени действия и внешних условий (температура, рН, rH² и др. факторы) антибиотические вещества могут проявлять цитостатическое (задерживать рост клеток), цитоцидное (убивать клетки) или цитолитическое (растворять клеточную стенку и лизировать клетки) действие. Сходный антимикробный спектр имеют антибиотики близкого химического строения

Пути обоснованной стратегии применения антибиотиков. В медицинской практике в целях борьбы с возникновением устойчивых форм микроорганизмов, наметились меры:

1. Резкое сокращение использования антибиотиков с профилактической целью.

2. Исключение из практики одних и тех же антибиотиков в течение 10- 15 лет

3. Повышение лечебных доз для антибиотиков. Но это делать осторожно.

4. Сочетанное применение антибиотиков с другими препаратами.

5. Применение иммобилизованных на определенных носителях антибиотиков.

В этих целях применяют бис-антибиотики, т.е. препараты, полученные на основе двух антибиотиков или эписомальные антибиотики - нагруженные на определенный носитель (нерастворимый).

Клиническое значение антибактериальной резистентности.

Комментируя восторг после применения пронтозила (основы сульфаниламидов), И.П. Павлову приписывают следующее выражение - действуя на микробы, следует помнить об их собственных интересах. Их главный интерес - борьба за выживание.

В 1936 г, когда сульфаниламиды применили для лечения гонореи, все штаммы были чувствительными к ним. Через 6 лет большинство штаммов гонореи стали резистентными и не поддавались лечению сульфаниламидами. Вскоре у микробов обнаружили бета-лактамазу. К 1948 г около 86 % стафилококковых штаммов оказались резистентными к пенициллину. Волна адоптивных перестроек к антибиотикам захватила многие микробы. Интенсивная циркуляция лекарственноустойчивых микробов среди людей и их распространение в особо чувствительных закрытых коллективах (больницы, воинские части и пр.) создают большую проблему для здравоохранения. У некоторых микробов с антилекарственной устойчивостью повысилась вирулентность.