3.3. Рандомизированные контролируемые испытания

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участни­ков случайным образом распределяют по группам с помощью процес­са, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие — в контрольную (на­пример, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут на-

блюдение в течение определенного времени и проводят анализ исхо­дов, формулируемых в начале исследования (например, летальный ис­ход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимо­го вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловлавливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на прак­тике все не так гладко.

Некоторые публикации, в которых сообщают о сравнении опытной и контрольной групп, на самом деле не являются рандомизированными испытаниями. Их обозначают как «другие контролируемые клиничес­кие испытания» — термин, используемый для сравнительных исследо­ваний, при которых пациентов распределяют в опытную и контрольную группы неслучайным образом. Такая ситуация может возникнуть, на­пример, при невозможности случайного распределения пациентов по техническим или этическим соображениям. Проблемы неслучайного распределения участников по группам обсуждаются в разделе 4.4 в свя­зи с определением возможности статистического сравнения двух групп в испытании.

Некоторые исследования занимают промежуточное положение меж­ду рандомизированными и нерандомизированными. В подобных ситуа­циях рандомизация проведена не вполне случайно (как, например, в слу­чае с использованием последовательно пронумерованных с внешней стороны конвертов, каждый из которых имеет внутри случайный номер, присвоенный компьютером), а с упрощениями, позволяющими врачу узнать, в какой группе окажется пациент до принятия решения ран-домизировать пациента. Подобный подход способствует увеличению вероятности систематической ошибки (смещения) — врач может вклю­чить пациента в исследование, полагая, что пациенту может стать лучше от проводимого лечения. Исследователь может подсознательно не вклю­чить в группу, получающую плацебо, пациентов с тяжелыми заболева­ниями. Примеры неприемлемых методов —рандомизация по последней цифре дня рождения пациента, последовательное размещение (пациента А — в 1-ю группу, пациента В — во 2-ю группу и т.д.), или по дате поступления пациента в клинику (все пациенты, поступившие за эту неделю — в группу А, за следующую — в группу Б, и т.д.)⁴.

Ниже приведены примеры клинических вопросов, на которые лучший ответ дает РКИ, а также могут и должны дать другие типы исследований. • Лучше ли данный лекарственный препарат по сравнению с плаце­бо или другим препаратом при данном заболевании.

Врезка 3.4. Преимущества рандомизированных контролируемых испытаний

• Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственно­го препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе па­циентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50—60 лет)

• Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы ре­шили провести исследование)

• Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсифика­цию, а не подтвердить собственную гипотезу; см. раздел 3.2)

• Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп (см. ниже, а также раздел 4.4)

• Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирова­ние количественных результатов из нескольких подобных исследований), см. раздел 8.3

• Лучше ли новая хирургическая процедура по сравнению с обще­принятым подходом, используемым в настоящее время.

• Лучше ли брошюра по сравнению с устными рекомендациями вра­ча, для принятия больным участия в выборе собственного лечения.

• Приведет ли замена маргарина с высоким содержанием насыщен­ных жиров на маргарин с высоким содержанием полиненасыщен­ных к изменению концентрации холестерина в сыворотке.

РКП — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследова-ний. Однако это положение истинно (см. раздел 3.8) только при опреде-ленных типах клинических вопросов (см. табл. 3.3 и разделы 3.4—3.7). Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, тера-певтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, по­мнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж осо-бенно если их не проводят) РКП обладают рядом важных недостатков см. врезку 3.5)⁴¹.

Следует помнить, что РКП могут иметь ограниченное применение в результате критериев исключения (ограничивающих набор пациентов в иследование), исследовательской систематической ошибки (выбор па­тентов для исследования из группы, нерепрезентативной по отноше­нию ко всем участникам исследования с определенным состоянием [см. раздел 4.2]), отказ некоторых групп пациентов от участия в исследова-ний анализ только заранее определенных «объективных» исходов, ко-

Врезка 3.5. Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятель­ности:

• многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени (см. раздел 4.6);

• большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские инсти­туты, университеты, правительство или фармацевтические компании, ко­торые в конечном итоге диктуют направление исследований;

• вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки, см. раздел 6.3).

Скрытые систематические ошибки, возникающие при проведении РКП, мо­гут возникать в результате следующих причин:

• несовершенная рандомизация (см. выше)

• отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодныхдля исследования (ис­следователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);

• исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится ослепление, см. раздел 4.5).

торые могут исключать важные качественные аспекты вмешательства (см. главу 11), систематическая ошибка, связанная с преимуществен­ной публикация положительных результатов исследований⁴³. Более того, РКИ могут быть по-разному организованы (хорошо или плохо)⁴⁴, и пос­ле публикации их результаты могут быть искажены некоторыми не в меру активными деятелями науки или широкой общественностью в поисках чудо-препарата⁴⁵. Хотя все эти проблемы могут возникать при проведе­нии других типов исследований, они особенно актуальны для РКИ, ре­зультаты которого преподносят вам как идеальные.

Кроме того, существует множество ситуаций, при которых проведе­ние РКИ либо не нужно, либо непрактично, либо необосновано.

РКИ не нужно проводить:

• при открытии явно успешного вмешательства для состояния с фа­тальным исходом, при котором это вмешательство жизненно необходимо.

• при наличии определенных результатов других РКИ или мета-ана­лизов (положительных или отрицательных, см. раздел 5.5). Неко­торые возразят, что неэтично просить пациентов участвовать в кли­ническом исследовании до систематического обзора литературы с целью выяснения, нужно ли вообще проводить это исследование.

Проведение РКИ нецелесообразно:

• при этической неприемлемости просить согласия пациента участво­вать в исследовании⁴⁶;

• при слишком большом числе пациентов, необходимых для демон­страции выраженной разницы между группами (см. раздел 4.6).

Проведение РКИ необосновано:

• при изучении прогноза заболевания. Для этой цели лучше подхо­дит продольное (когортное) исследование при адекватном наборе исходной группы пациентов (см. раздел 3.4);

• при изучении достоверности диагностического или скринингового теста. Для этой цели лучше подходит «поперечное» исследование с исследованием пациентов с подозрением на соответствующее за­болевание (см. раздел 3.6 и главу 7);

• при изучении качества медицинского ухода без четких критериев его «успешности». Например, при проведении РКИ, сравниваю­щего терапевтические и хирургические методы аборта, критерия­ми успеха можно считать число пациенток с тотальным извлечени­ем эмбриональной ткани, величину кровопотери или интенсивность боли. Сами пациентки могут считать важными совсем другие ас­пекты, например, сведения о том, сколько времени продлится про­цедура, не увидит ли пациентка зародыш или не почувствует ли его извлечение и т.д. Лучший ответ может дать метод качественного исследования¹ (см. главу 11).

Клинические эпидемиологи детально обсудили все эти аспекты^3,6, напомнив нам, что отказ от нерандомизированных исследований мо­жет свидетельствовать о клинической наивности и не всегда, как пола-гают многие, отражает консервативность мышления. В настоящее вре­мя появился рекомендуемый формат публикации РКИ в медицинских журналах, которому нужно стараться следовать, даже если вы проводи-те исследование для собственных целей⁴⁸. Для более подробного обсуж-дениЯ достоинств и недостатков РКИ я рекомендую ознакомиться с пол­ным выпуском Британского медицинского журнала от 31.10.98 (BMJ

63

1998; 317: 1167—261), а также недавно вышедшей книгой и журналь­ными статьями⁵⁰.