Моногенні (молекулярні) спадкові захворювання

Причина генних захворювань — мутація гена. Генні мутації можуть з'являтися в структурних (основна маса хвороб) і регуля­торних генах.

Більшість генних захворювань — це порушення обміну речо­вин. Послідовність патогенезу цих захворювань відбувається за схемою: ген — фермент — біохімічна реакція — ознака хвороби. Мутація гена спричинює такі наслідки: змінюється або зникає фермент, унаслідок цього не відбувається певна метаболічна ре­акція, що призводить до зміни або порушення розвитку окремих ознак організму.

Кожна генна мутація зумовлює зміну активності або відсут­ність білка. Від первинного аномального продукту починається порушений ланцюг біохімічних реакцій, який і призводить до клінічних проявів хвороби. На тлі порушеного обміну речовин розгортаються всі патологічні реакції, симптоми, синдроми. Крім того, на відміну від набутих захворювань, під час спадкових хво­роб етіологічний чинник (функціонування мутантного гена) діє постійно. І через це спадкові захворювання тривають переважно безперервно і прогресують.

Для всіх моногенних захворювань характерні генетична гете­розиготність і клінічний поліморфізм.

За характером успадковування моногенні хвороби поділяють на три групи:

1. аутосомно-домінантні;

2. аутосомно-рецесивні;

3. зчеплені зі статтю.

Найпоширеніша і найбільш вивчена група моногенних за­хворювань — це ензимопатії (ферментопатії), тобто порушення структури білків-ферментів, які беруть участь в обміні речовин. У разі ензимопатії в організмі наявний дефіцит кінцевого продукту обміну внаслідок накопичення проміжних речовин.

Для ензимопатії характерний сімейний характер захворюван­ня і хронічний, прогредієнтний, рецидивний перебіг.

Молекулярні хвороби вуглеводного, амінокислотного, ліпідного та мінерального обміну

Молекулярні хвороби вуглеводного обміну

Галактоземія — досить рідкісне захворювання (1 : 50 000 — 1 : ЗО 000), пов'язане з непереносністю новонародженими груд­ного молока. Під час вигодовування в дитини порушується обмі молочного цукру галактози. У нормі галактоза за допомогою фе] менту галактозо-1-фосфат-уридинтрансферази перетворюється організмі на галактозо-1-фосфат, який потім перетворюється на глюкозо-6-фосфат, що входить до метаболічного циклу глюкози.

У разі галактоземії, внаслідок мутації гена, у дитини спостері­гається недостатність цього ферменту, що зумовлює накопичен­ня надмірної кількості галактозо-1-фосфату та інших продуктів неповного розпаду лактози, які є токсичними для тканин орга­нізму. У дитини розвиваються цироз печінки, рання катаракта, уражуються нирки. Симптоми виявляються одразу після першо­го годування грудним молоком. З'являються блювання, пронос. Зменшується маса тіла, розвивається жовтяниця, гепатомегалія, анемія, мікроцефалія, з'являються кровотечі й геморагії на шкі­рі, часто бувають судоми, у подальшому — ознаки цирозу печінки і відставання в психічному розвитку. Якщо не буде належного лі­кування, такі діти вмирають у перші місяці життя. їх життя за­лежить від ранньої діагностики захворювання.

Різні типи галактоземії й труднощі біохімічної діагностики ускладнюють своєчасне розпізнавання цієї патології. Найнадій­пішими діагностичними методами є виявлення галактози в крові 9а допомогою хроматографії на папері, а також пряме визначення активності галактозо-1-фосфат-уридинтрансферази в еритроци­тах та виявлення галактози в сечі.

Ранню діагностику проводять також на ауксотрофних мікро­бах.

Лікують галактоземію спеціальною дієтою (без галактози) або припиняють годувати грудним молоком, замість нього вигодову­ють коров'ячим, яке містить менше галактози.

Фруктоземія — це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом. Воно пов'язане з різко зниже­ною активністю ферменту фруктозо- 1-фосфатальдолази. Поши­реність його — 1 : 20 000 населення. При недостатній активності цього ферменту асиміляція фруктози затримується до фруктозо-1-фосфату, що накопичується в тканинах і завдає токсичного впливу на клітини.

Клініка фруктоземії нагаДує галактоземію, але вона зазвичай виникає, коли дитина починає одержувати соки, плоди й овочі або споживати цукор. Організм дитини не сприймає фрукти. У неї з'являється блювання, характерний розвиток гіпотрофії, ге-иатоспленомегалії, асциту. Споживання великої кількості фрук­този може призвести до гострої гіпоглікемії, що супроводжується судомами, тремором і розвитком коматозного стану.

Діагностика фруктоземії полягає у виявленні фруктозурії (ре­акція Селіванова) при навантаженні фруктозою, гіпоглікемії, гі-пофосфатемії, ознак ураження печінки.

Лікування фруктоземії полягає у виключенні з раціону соків, ягід, фруктів і овочів. При своєчасному виключенні фруктози ди­тина розвивається нормально, і прояви захворювання набувають зворотного розвитку.

Молекулярні хвороби амінокислотного обміну

Алкаптонурія. Алкаптонурію описав К. Бедекер у 1859 р., але біохімічно дослідив і вивчив Н. Геррод у 1908 р. Н. Геррод дійшов висновку, що:

1. алкаптонурія зумовлена недостатністю оксидази гомоген-тизинової кислоти, яка в нормі сприяє перетворенню цієї кислоти на метилоцтову кислоту;

2. індивід має виражену форму алкаптонурії або перебуває в нормальному стані; тобто або з організму людини виділяється кілька грамів гомогентизинової кислоти на день, або кислота зо­всім не виділяється. Проміжних станів немає;

1. захворювання природжене;

2. захворювання трапляється в сибсів, а не в батьків;

3. у випадку алкаптонурії батьки зазвичай кузени. Алкаптонурія успадковується тільки за АР-типом, тому вона

трапляється в окремих родинах. Захворювання виявляється хро­нічним артритом унаслідок відкладання в суглобах, хрящах ті сполучних тканинах меланіноїдних речовин. Потім ці речовин; забарвлюються в колір вохри (охроноз). Забарвлення набуваютз також ендокард, великі судини, нирки, легені. Алкаптонурі, може супроводжуватися хворобами серця і судин, атероскле] зом, нирковокам'яною хворобою. У хворих на алкаптонурію вна­слідок мутації гена відсутній фермент оксидаза гомогентизинової кислоти. Вона накопичується в організмі й частково виводитьс: із сечею. Сеча таких хворих на повітрі темнішає, тому що відбува­ється окиснення гомогентизинової кислоти. Це є важливою озна­кою і дає змогу розпізнати хворобу в ранньому дитинстві й розпо­чати своєчасне лікування.

Лікують алкаптонурію великими дозами аскорбінової кисло­ти. Це значно пом'якшує симптоми хвороби.

Фенілкетонурія (ФКУ). Це захворювання зумовлене дефектої фені лаланінгідрокси лази, унаслідок чого амінокислота фенілала­нін не може пройти процесу перетворення тирозин — тироксин меланін і адреналін. Фенілаланін накопичується в рідинах орга­нізму, в яких утворюються кетокислоти. Вони накопичуються організмі й стають токсичними продуктами для нервової систе­ми, особливо для клітин мозку та його кори. Усе це спричинює за­тримку розвитку головного мозку, а також руйнування його клі­тин. У дитини розвивається тяжкий ступінь розумової відсталос­ті. Недостатність тирозину призводить до зменшення утворення адреналіну і меланіну, тому в разі такого захворювання спосте­рігається депігментація волосся, райдужної оболонки. У людей з таким захворюванням світла шкіра, світле волосся й блакитні о¹ (фенотипово — блакитноокі блондини).

Хвороба розвивається повільно й підступно. Новонароджений з ФКУ — клінічно здоровий. Це пояснюється тим, що відбуваєть­ся вирівнювання ензимопатичного дефіциту в період внутріш ньоутробного життя через ензими матері, які проникають крізь плаценту. Але з перших тижнів життя в новонародженого роз­ииваються клінічні ознаки неврологічної патології: підвищена ибудливість, посилені сухожилкові рефлекси, гіпертонія м'язів, тремтіння; судомні напади у вигляді кивків, диспепсія.

Ранні симптоми цього захворювання: блювання, яке імітує спазм чи вегетативні розлади, що проявляються пітливістю, акро-ціанозом. З'являється характерний для ФКУ мишачий запах сечі пі поту, зумовлений наявністю ортогідроксифенілоцтової кисло­ти. Пізніше, на 4—5-му місяці, спостерігаються затримка в розу­мовому й фізичному розвитку, мікроцефалія, збліднення шкірно­го покриву, волосся стає світлішим. Діти стають млявими, сонли­вими, не фіксують погляду на предметах, не здатні спілкуватися а батьками, у них ослаблена увага. У таких дітей пізно прорізу­ються зуби, затримується розвиток мовлення. Спостерігаються часті випадки нападів епілепсії. Психічні порушення прогресу­ють до 4-річного віку. З віком у дитини знижується проникність гоматоенцефалічного бар'єра і зменшується загроза токсичного ураження мозку. Таким чигіом, особливо важливе значення має рання діагностика ФКУ і відповідне лікування суворою дієтою (усі продукти не повинні містити фенілаланіну).

Діагностика ФКУ: проведення тесту Гатрі в пологовому будин­ку дає змогу перевірити майже всіх новонароджених. Але деяких дітей не встигають обстежити, оскільки вони раніше 4-го дня життя потрапляють до інших відділень, а іноді їх з різних при­чин виписують без обстеження.

Щоб не пропустити виявлення хвороби, медичні працівники мають попереджати всіх батьків новонароджених про можли­ві наслідки непроходження тесту на ФКУ. Для цього потрібно обов'язково перевірити, чи є на обмінній карті позначка про ана­ліз крові на ФКУ. Якщо її немає, необхідно терміново здати кров дитини на аналіз.

У разі класичної ФКУ з першого тижня життя різко підвищуєть­ся рівень фенілаланіну в сироватці крові — до ЗО мг % і більше.

Нині для діагностики ФКУ застосовують сучасний, еколо­гічно чистий, кількісний флюорометричний метод на приладі "Флюороскан-2". За допомогою цього методу проводять контроль за лікуванням ФКУ.

Єдиним патогенетичним і досить успішним методом лікуван­ня ФКУ є дієтотерапія. З харчового раціону хворих повністю ви­ключається фенілаланін. Дитину переводять на вигодовування спеціальним білковим гідролізатом, багатого на тирозин, трип­тофан, мінеральні солі і вітаміни, жири і вуглеводи (нефемікі нофелан, берлафен, лофенолакс, кетоніл, цимогран, гіпофенаї тощо). Однак фенілаланін належить до незамінних, тобто таки; що не синтезуються організмом людини, і має надходити в орга­нізм у кількості, потрібній для порівняно нормального фізично] розвитку дитини.

Не допустити розумової і фізичної неповноцінності дитини основне завдання лікування захворювання. Тому найголовніши] у лікуванні ФКУ є принцип гомеостатичності дієтотерапії. Вміє фенілаланіну в їжі має бути не більше, ніж 21 % вікової фізіол< гічної норми. Ця норма дає змогу запобігти як патологічному п] яву хвороби, так і порушенням фізичного розвитку.

За допомогою сучасних харчових раціонів для хворих на ФК' можна контролювати надходження фенілаланіну в організм, щоі воно точно відповідало його концентрації в крові. Рання діагнос­тика і незволікання з призначенням дієтотерапії (у перші 2 З міс. життя) забезпечують нормальний розвиток дитини.

Для лікування важливою умовою є підтримання оптимальної кількості фенілаланіну в крові. У дітей грудного віку, які прох< дять лікування, цей показник має бути не нижчий ніж 2—3 мг % і не вищий ніж 6—8 мг %, у старших — до 10 мг %.

Контрольні аналізи проводять один раз на тиждень до вік; 6 міс, а з 6 міс. до 1 року — 2 рази на місяць.

У дітей з раннім виявленням і вчасно розпочатим лікування] хвороби прогнози сприятливі. Розумовий і фізичний розвиток та­ких дітей упродовж усього періоду лікування залишається но] мальним. Без проведення дієтотерапії в 100 % випадків розви­вається тяжка розумова відсталість, ідіотія. На думку одних вче­них, припиняти лікування можна у віці 4—6 років. Це безпечно не викликає побоювань щодо подальшого нормального розвитк; дитини. Інші вважають, що припиняти лікування в дошкільному віці передчасно, оскільки це може спричинити психічну деграда­цію пацієнтів.

Молекулярні хвороби ліпідного обміну

Хвороба Тея—Сакса. Це одна з форм амавротичної ідіоті (рання, дитяча). Характеризується клінічно прогресивним зни­женням гостроти зору, прогресивною деградацією інтелекту, су­домами та іншими неврологічними симптомами. У віці 4—6 міс. раніше активна дитина втрачає рухливість, цікавість до навю і и цінного середовища, не впізнає батьків, припиняє гратися, смі­ятися, не фіксує погляду, сліпне. Відзначається гіперреакція на :шук (аж до тонічних судом). На очному дні визначається симп­том вишневої кісточки; наявна атрофія зорового нерва. Хвороба швидко прогресує, і через 1,5—2 роки від початку захворювання дитина помирає.

Первинний біохімічний дефект — зниження активності фруктозо- 1-фосфатальдолазигексозамінідази А. Хвороба частіше трапляється серед євреїв-ашкеназі, а також у разі кровноспорід-нених шлюбів. Ефективної терапії немає. Практикують симпто­матичне лікування.

З метою діагностики проводять біохімічне дослідження крові й очного дна. Можлива пренатальна діагностика. Особливу увагу слід приділяти профілактиці цього захворювання та виявленню гетерозиготних носіїв патологічного гена.

Хвороба Гоше (глюкоцереброзний ліпідоз). Це генне захворю­вання, пов'язане з порушенйям ліпідного обміну. Перетворення одного ліпіду на інший відбувається за допомогою відповідного ферменту внаслідок мутації гена. Це призводить до накопичення в клітинах певних ліпідів.

У разі хвороби Гоше в клітинах головного мозку і внутріш­ніх органів накопичується глюкоцереброзид (сполука цераміду з глюкозою).

Розрізняють три форми хвороби: гостру, підгостру і хроніч­ну. Розвиток її починається в певному віці, і в кожної переважає симптоматика, характерна тільки для певної з них.

У разі гострої форми симптоми захворювання з'являються в перші 2—3 міс. життя. Причому перше місце посідають невро­логічні порушення. У дітей спостерігаються м'язова ригідність, порушення зору, косоокість, утруднення ковтання, спазм горта­ні, психічна деградація, остеопороз кистей, деформація стегон за типом колб Ерленгастера. Часто трапляються переломи кісток унаслідок розростання клітин Гоше в кістковому мозку. Змен­шення кісткового мозку спричинює гіпохромну анемію, тромбо-пенію, які супроводжуються носовими та іншими кровотечами. Кардинальними ознаками є помітне збільшення печінки й селе­зінки, що виявляється у віці 3—6 міс, а також збільшення живо­та. Можливі бронхопневмонії внаслідок аспірації. На очному дні з'являється вишнево-червона пляма. Смерть настає від дихаль­них розладів на першому році життя.

У разі підгострої форми також переважають неврологічні симптоми: змінюється поведінка, спостерігаються судоми, відбу­ваються мозочкові зміни. Недоумство, збільшується живіт унаслі­док гепатоспленомегалії, з'являється біль у кістках. Патологічні переломи. Асептичний некроз головки стегнової кістки, анемія, тромбоцитопенія. Також спостерігаються аномальна пігментація обличчя, шиї, гомілок, остеопороз. Клітини Гоше виявляються в кістковому мозку, печінці, лімфатичних вузлах. У тканинах мозку, печінки, селезінки, кістковому мозку наявна велика кіль­кість глюкоцереброзидів. У лейкоцитах знижується активність В-глюкозидази. Усі ці симптоми в разі підгострої форми м'якші, ніж під час гострої.

У разі хронічної форми ушкоджуються лише внутрішні орга­ни, головний мозок не залучається до процесу.

Молекулярні хвороби мінерального обміну

Хвороба Вільсона—Коновалова. Це спадкове захворювання, що характеризується поєднанням цирозу печінки з дистрофіч­ним процесом у головному мозку. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Для прояву захворювання мають значення екзогенні впливи, які вражають печінку (інтоксикації та інфекції). Основну роль у патогенезі гепатоцеребральної дистрофії відіграють генетично зу­мовлені порушення обміну білків і міді. Порушення синтезу біл­ків призводить до гіпераміноацидурії і гіпопротеїнемії, страждає й обмін нуклеотидів. Особливо велике значення має зменшення вмісту церулоплазміну — білка, який містить мідь і має фер­ментативні властивості оксидази. У результаті мідь виявляється слабко зв'язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко від­щеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається в тканинах — головним чином у печінці, головно­му мозку і рогівці.

Надлишок вільної міді пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар'єрної функції веде до аутоінтоксикації продуктами гепатоаутолізу і чужорідни­ми продуктами, що надходять з кишок.

Діагноз установлюють за даними анамнезу про спадковий ха­рактер захворювання, наявністю рогівкового кільця, симптомів патології печінки (діагностична пункція печінки виявляє цироз і

великий вміст міді), явищ геморагічного діабету й особливо гіпер-купрурії (виділення за добу понад 200 мкг міді) і гіпераміноаци-дурії (понад 350 мкг за добу).

У лікуванні ефект дають тіолові препарати, що зв'язують мідь і виводять її з організму.

Муковісцидоз. Муковісцидоз, або кістозний фіброз (підшлун­кової залози), — одне зі спадкових захворювань, яке трапляєть­ся найчастіше, має моногенну природу та аутосомно-рецесивний тип успадковування.

Частота хворих на муковісцидоз у Європі становить приблизно І : 2000 новонароджених. Серед негритянського населення часто­та випадків становить майже 1 : 7000 новонароджених. Хворих на муковісцидоз практично немає в Китаї і Японії. Серед монго­лоїдної раси муковісцидоз трапляється з частотою 1 : 30 000 ново­народжених. В Україні частота захворювань — 1: 2500 новонаро­джених.

Найпоширенішою причиною муковісцидозу є мутація (деле-ція) гена.

Патогенез ґрунтується на порушенні провідності йонів хло­ру мембранами клітин епітелію. Це спричинює зміну фізико-хімічних властивостей слизу ендокринних залоз і призводить до утворення густого, в'язкого секрету, обтурації, застійних явищ, фіброзу і склерозу в різних органах і тканинах організму дитини. За цих умов різко порушується сольовий обмін унаслідок надмір­ного потовиділення ("солона дитина", "гіркі сльози"), через під-иищену концентрацію натрію та хлору в поті, нігтях, волоссі.

Згідно із сучасними даними, первинну ланку муковісцидозу можна представити так:

1. етап — порушення нуклеотидної послідовності ДНК-кодувальної послідовності гена трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ) (понад 150 різних мутацій).

2. етап — структурно-функціональні порушення продукту гена ТРБМ; білка хлорного каналу клітинних мембран.

3. етап — функціональні порушення проникності клітинних мембран апікального епітелію. Дефектний ген функціонує як по­стійно "закритий" канал.

Для хвороби характерний поступовий розвиток, на 2—3-му місяці життя з'являється бронхіт. У подальшому в нього трива­лий перебіг, і він не піддається антибактеріальній терапії. Хворі скаржаться на кашель, задишку, підвищення температури тіла,

зниження апетиту, посилюється загальна слабкість. З прогр< ванням хвороби кашель стає постійним, виснажливим, напад* подібним, кашлюкоподібним. Емфізема легень розвивається 100 % випадків. Найтяжчі ускладнення — абсцедивна пневмо­нія, пневмоторакс, легенева кровотеча.

Симптоми муковісцидозу дуже схожі з клінічними проява] пневмонії, але мають характерні ознаки.

За наявності змішаної форми (кишкової і легеневої) симпто­ми можуть виявлятися майже одночасно. Часто захворюванню починається з кишкових симптомів, а легеневий симптом при­єднується пізніше. Кишковий прояв муковісцидозу пов'язані з порушенням активності ферментів підшлункової залози, залі кишок й ураженням печінки.

У період загострення кишкової форми муковісцидозу хво] перебувають у тяжкому стані. У них виражений симптом недо­статності всмоктування. Гнильні процеси в кишках спричинююті здуття живота, появу рясних, жирних, дьогтеподібних випорож­нень світло-жовтого або сірого кольору. Випорожнення буваю' до 6—8 разів на добу, з різким гнильним запахом. У багатьох хво­рих спостерігаються випадання прямої кишки, біліарний ци] печінки, гіпотрофія.

Меконіальний ілеус трапляється в 10—20 % новонароджені з муковісцидозом. За цих умов розвивається картина кишкові непрохідності: блювання з домішкою жовчі, невідходження м< конію, збільшення живота. Найзагрозливіше ускладнення — м< конієвий перитоніт.

Серед багатьох методів діагностування муковісцидозу най­частіше вдаються до антенатальної (пренатальної) діагностики, яка дає можливість запобігти народженню хворої дитини (вчас-, но перервати вагітність). Антенатальна діагностика муковісци­дозу ґрунтується на аналізі мутації гена ТРБМ у зразках ДНК (ДНК-діагностика), взятих із матеріалу плода. Цей матеріал різні терміни вагітності отримують шляхом біопсії хоріона (] триместр вагітності), амніоцентезу (II триместр), кордоцентез; (III триместр). Цей метод характеризується високою точністю інформативністю.

Під час біохімічної пренатальної діагностики муковісцидозу, яку проводять на матеріалі амніотичної рідини, найголовнішим є визначення активності деяких ферментів кишкових мікроворси-нок плода.

Ці методи, які застосовують у більшості країн світу і в Украї-ііі, є найефективнішим засобом подолання муковісцидозу.

Рання антенатальна і постнатальна діагностика муковісци-ДОЗу ґрунтується на типових клінічних симптомах, генетично­му анамнезі, виявленні високої концентрації хлоридів у потовій рідині й відсутності панкреатичних ферментів у дуоденальному І місті.

"Потовий тест" фактично є патогномонічним для муковісци­дозу.

Пренатальна діагностика спадкової патології

Пренатальна діагностика природжених і спадкових хвороб — це комплексна галузь медицини, яка швидко розвивається. Вона застосовує й ультразвукову діагностику (УЗД), й оператив­ну техніку (хоріонбіопсію, амніо- і кордоцентез, біопсію м'язів і шкіри плода), і лабораторні Методи (цитогенетичні, біохімічні, молекулярно-генетичні).

Пренатальна діагностика має винятково важливе значен­ня під час медико-генетичного консультування, оскільки це дає можливість перейти від вірогідного до однозначного прогнозу-шшня здоров'я дитини в родинах з генетичним обтяженням. Пре­натальну діагностику здійснюють у І і II триместрах вагітності, тобто в періоди, коли у випадку виявлення патології ще можна перервати вагітність. На сьогодні можлива діагностика практич­но всіх хромосомних синдромів і близько 100 спадкових хвороб, біохімічний дефект яких встановлено вірогідно.

Питання про проведення пренатального переривання вагіт­ності має статися тільки після оцінювання таких критеріїв.

1. Хвороба має бути досить тяжкою, щоб було виправдане пе- реривання вагітності.

2. Лікування хвороби плода неможливе і незадовільне.

3. Родина, що консультується, повинна бути згодна на пере­ривання вагітності.

4. Існує точний тест для встановлення пренатального діаг­нозу.

5. Досить високий генетичний ризик несприятливого резуль­тату вагітності.

При організації розвитку системи пренатальної діагностики мають виконуватися такі умови:

1. Діагностичні процедури мають бути безпечні для здоров'; матері і плода.

2. Частота ускладнень вагітності після пренатальної діагнос­тики не повинна помітно підвищуватися зі спонтанним рівнем, тобто процедура не повинна підвищувати ймовірності втрати плі да відразу чи після її проведення у віддалений період.

3. Лікарі, що володіють технікою пренатальної діагностики, мають знати ймовірність установлення псевдопозитивних чі псевдонегативних діагнозів, іншими словами, повинні добре зна­ти обмеження методу.

4. Пренатальна діагностика має включати два етапи:

1. виявлення жінок з підвищеним ризиком несприятливо­го в генетичному плані результату вагітності під час медико-генетичного консультування чи первинного обстеження всі: вагітних, у тому числі з використанням методів просіваючої діа­гностики;

2. власне пренатальна діагностика. Аналізи проводять тількз жінкам, що мають фактори ризику.

5. Група фахівців з пренатальної діагностики (акушер- гінеколог, лікар-генетик, лікар-лаборант-генетик) повинні знати діагностичні обмеження методу не взагалі, а в їхній власній лабо- раторії.

6. Група фахівців повинна суворо дотримуватися стандартів для процедур і лабораторних аналізів, здійснювати точний конт- роль якості роботи, а також мати статистику завершення вагіт- ностей і розбіжностей діагнозів (контроль після абортів чи післ; народження).

Показання для пренатальної діагностики:

1. вік матері визначений у 35 років;

2. наявність у родині попередньої дитини з хромосомною пато­логією, у тому числі із синдромом Дауна;

3. перебудова батьківських хромосом;

4. наявність у родині захворювань, успадковуваних зчеплено зі статтю;

5. природжені "помилки" метаболізму;

6. інші показання для цитогенетичної пренатальної діагнос­тики.

Інвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці

Амніоцентез — прокол плодового міхура з метою одержання навколоплідної рідини і злущених клітин амніона плода. Діа­гностичне значення методу не викликає сумнівів. Ця процедура здійснюється на 15—18-му тижні вагітності, ризик ускладнень вагітності при амніоцентезі становить 0,2 %.

Кордоцентез, тобто взяття крові з пуповини, стали використо­вувати частіше після того, як цю процедуру почали здійснювати під контролем УЗД, тобто без фетоскопії. Процедуру проводять у термін з 18-го по 22-й тижні вагітності; зразки крові є об'єктом для цитогенетичних (культивуються лімфоцити), молекулярно-генетичних і біохімічних методів діагностики спадкових хвороб.

Кордоцентез застосовують для діагностики хромосомних та гематологічних спадкових хвороб (гемоглобінопатії, коагулопа-тії, тромбоцитопенії), імунодефіцитів, гематологічного статусу в разі резус-сенсибілізації, внутрішньоутробних інфекцій.

Біопсія тканин плода як'діагностична процедура здійснюєть­ся у II триместрі вагітності під контролем УЗД.

Неінвазивні методи дослідження в пренатальній діагности­ці. Основним неінвазивним методом пренатальної діагностики є ультразвукове дослідження (УЗД), яке необхідно проводити усім вагітним. Ультразвукове сканування плода проводять не менше як два рази кожній жінці. Перший огляд не пізніше ніж через 15—16 тиж., другий — у 25—26 тиж.

^{РОЗДІЛ 8}

Біологія індивідуального розвитку.

Молекулярно-генетичні механізми онтоге­незу.

Патологічні порушення онтогенезу людини

_{Гаметогенез}

Процес формування статевих клітин (гамет) відомий під за гальною назвою гаметогенез. Він характеризується важливим біологічними процесами і відбувається з деякими відмінностям під час дозрівання сперматозоїдів (сперматогенез) і яйцекліт (овогенез).

Сперматогенез. Сім'яник складається з безлічі канальців. поперечному перерізі крізь канадець можна спостерігати кіл ка шарів клітин. Це послідовні стадії розвитку сперматозоїд' (мал. 18).

Зовнішній шар (зона розмноження) утворений сперматогонія ми — клітинами кулястої форми, з відносно великим ядром і зн чною кількістю цитоплазми. У період ембріонального розвитку після народження до статевого дозрівання сперматогонії ділятьс шляхом мітозу, унаслідок чого збільшується кількість клітин розміри сім'яника.

Після настання статевої зрілості частина сперматогоній тако продовжує ділитися мітотично й утворює клітини, частина з яки переміщується в наступну зону — зону росту, яка розташован ближче до просвіту канальця. Тут відбувається значне збільшен ня розмірів клітин унаслідок підвищення кількості цитоплазм На цій стадії їх називають первинними сперматоцитами.

Третя зона розвитку чоловічих гамет називається зоною д зрівання. У цей період відбуваються два поділи мейозу, швидко проходять один за одним, у результаті зазнає перебудо ви хромосомний апарат. З кожного первинного сперматоцит після мейозу спочатку утворюються два вторинні сперматоци

4

т и, а потім — чотири сперматиди, у яких овальна форма і значно менші роз­міри. Четверта зона розвит­ку — формування. Сперматиди переміщуються ближ­чі до просвіту канальця, де з них формуються сперма­тозоїди.

3

У більшості тварин спер­матогенез

відбувається в певні періоди року.

У проміжках між ними в каналі цих

сім'яників містяться

лише сперматогонії.

У людини і

більшості свійських

тварин сперматогенез

постійний.

Овогенез. Фази овогенезу

подібні до фаз сперматогене­зу.

У цьому процесі також є період розмноження, коли інтенсив­но діляться овогонії — дрібні клітини з відносно великим ядром і незначною кількістю цитоплазми. У ссавців і людини цей період закінчується ще до народження. Сформовані первинні овоцити ;осрі гаються бел ВМІВ тривалий час (місяці і роки). З настанням статевої зрілості окремі овоцити періодично вступають у період росту, клітини збільшуються, у них нагромаджуються жовток, жир, пігменти. У цитоплазмі клітини, в її органелах і мембранах нідбуваються складні морфологічні та біохімічні перетворення. Кожний овоцит оточений дрібними фолікулярними клітинами, І ксі забезпечують його живлення (мал. 19).

Потім настає період дозрівання, коли відбуваються два послі­довні поділи мейозу з перебудовою хромосомного апарату. Крім того, ці поділи супроводжуються нерівномірним розподілом ци­топлазми між дочірніми клітинами. При поділі первинного ово-цита утворюється одна велика клітина — вторинний овоцит, яка вбирає майже всю цитоплазму, і маленька клітина — первинний полоцит. Під час другого мейотичного поділу цитоплазма знову розподіляється нерівномірно. Утворюються один великий вто­ринний овоцит і вторинний полоцит. У цей час первинний поло­

цит також може поді литися на дві кліти ни. Таким чином, і одного первинног овоцита утворюютьс один вторинний ово цит і три полоцит (редукційні тільця) Потім із вторинно овоцита формуєтьс яйцеклітина, а поло цити розсмоктуют ся або зберігаютьс на поверхні яйця але не беруть учас в подальшому розви тку. Нерівномірни розподіл забезпечу надходження в яйце

клітину значної кількості цитоплазми і поживних речовин, як будуть потрібні в майбутньому для розвитку зародка.

У ссавців і людини періоди розмноження і росту яйцекліти відбуваються у фолікулах. Зрілий фолікул заповнений рідиною усередині його — яйцеклітина. Під час овуляції стінка фолікула тріскається, яйцеклітина потрапляє в черевну порожнину, а по­тім, як правило, — у труби матки. Період дозрівання яйцеклітин відбувається в маткових трубах, де вони й запліднюються.

У багатьох тварин овогенез і дозрівання яйцеклітин здійсню ються тільки в певні сезони року. У жінок зазвичай щомісячно дозріває одна яйцеклітина, а за весь період статевої зрілості — близько 400. Для людини має суттєве значення те, що первинні овоцити формуються ще до-народження, зберігаються все життя і тільки поступово деякі з них починають дозрівати і дають яй­цеклітини. Це означає, що різні несприятливі чинники, які ді­ють упродовж життя на жіночий організм, можуть вплинути на їхній подальший розвиток. Так, отруйні речовини (зокрема ніко­тин і алкоголь), які потрапляють в організм, можуть проникнути в овоцит і потім спричинити порушення нормального розвитку майбутнього потомства.