Розділ 7 Спадкові хвороби людини Класифікація спадкових хвороб людини

Спадковими називають хвороби, етіологічними чинниками яких є мутації. Мутації порушують життєво важливі функції організму, що й призводить до захворювання. Спадкові хвороби виникають унаслідок змін спадкового апарату клітини (мутацій), які спричинюються променевою або тепловою енергією, хімічни­ми речовинами та біологічними факторами (вірусами, мігруючи­ми елементами — транспозонами, живими вакцинами, токсина­ми гельмінтів тощо).

Спадкові захворювання з'являються внаслідок порушення структури (мутації) гена, хромосом і зміни кількості хромосом нбо функції генетичного апарату клітини. їх можна розподілити на три групи.

1. Моногенні, або молекулярні. Генетичне порушення пов'язане з мутацією в одиничному локусі хромосоми (мутація одного гена). Наприклад, фенілкетонурія, глухота, сліпота, полі­дактилія, гемофілія тощо.

2. Хромосомні. Пов'язані зі зміною структури хромосом (синдром котячого крику, транслокаційний тип хвороби Дауна та ін.) і кількості хромосом (геномні) - хвороба Дауна (трисомії 21-ї пари), синдром Клайнфелтера, синдром Шерешевського— Тернера тощо.

3. Полігенні, або мультифакторіальні (захворювання зі спад- ковою схильністю). Причина їх пов'язана з мутацією кількох ге- нів, яка спричинює не патологію, а лише схильність до неї. Для того щоб ця схильність розвинулася в патологію, потрібна взаємо- дія генетичних і середовищних факторів. Наприклад, цукровий діабет, різні типи алергії, бронхіальна астма, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки тощо. Хромосомні хвороби, спричинені порушенням

^{кількості або структури хромосом}

Серед спадкових патологій хромосомні хвороби становлять приблизно 25 %. Такі хвороби можуть бути спричинені хромо­сомними мутаціями, які призводять до порушення структури й кількості хромосом. Хромосомна патологія здебільшого невилі­ковна. Вона призводить до таких тяжких клінічних проявів, як природжені вади розвитку різних органів і систем, безплідність, невиношування вагітності, розумова відсталість, високий відсо­ток смертності.

В основу класифікації хромосомних хвороб покладено три умови:

1. тип геномної або хромосомної мутації;

2. індивідуальність зміненої або доданої хромосоми;

3) поява мутації в зародкових клітинах або на ранніх стадіях ембріонального розвитку.

Геномні захворювання — це хромосомні хвороби, пов'язані зі зміною кількості хромосом. Вони з'являються як наслідок пору­шення розходження гомологічних хромосом у процесі І та II по­ділів мейозу. Явище кратного збільшення кількості хромосом у геномі називають поліплоїдією. Поліплоїди гинуть на ранніх ста­діях ембріонального розвитку. Явище иекратних змін кількості хромосом називають гетероплоїдією (анеуплодією).

Гетероплоїдія може бути двох типів: моносомія (зменшення кількості хромосом на 1, 2 ... (2n-1,2 ...) і полісомія — збільшен­ня кількості хромосом на 1, 2 ... (2n + 1,2 ...). Найтяжчий перебіг мають моносомії. Вважають, що близько 20 % випадків моносо-мій закінчуються летально ще в перші дні ембріонального роз­витку. Вони також спричинюють загибель зародка на пізніших стадіях (мимовільні викидні). Трапляються хворі на моносомію і серед народжених, наприклад синдром Шерешевського—Тернера (45, Х0)(мал. 16).

Хвороба Дауна — найпоширеніше хромосомне захворювання, яке відоме ще з позаминулого століття. Уперше його описав англій­ський лікар Л. Даун у 1866 р. І лише в 1955 р. француз І. Лежен виявив у каріотипі хворих зайву 21-у хромосому. Установлено, що у 94 % випадків хворобу Дауна спричинює трисомія 21-ї пари (47, XX + 21 — хвора дівчинка; 47, XV + 21 — хворий хлопчик), у 4 % випадків — транслокація 21-ї пари на інші, частіше на 13-у або 22-у, у 2 % випадків — мозаїцизм, за якого частина клітин ор­

г анізму має нормальний каріотип — 46 хромосом,

а інша — 47 та 45. Частота народження дітей з хворобою Дауна —1 : 700, і її ймовірність збільшується з віком батьків, особливо матері. Ве- ликий ризик народження хворої дитини в родині, де чоловіку — понад 50, а жінці — понад 40 років.

Вважають, що причиною захворювання може бути

заплідненням інфекційна хвороба (гепатит, токсо плазмоз, корова краснуха тощо). Діагноз часто може

бути встановлений лише за фенотиповими проявами

Шерешевського-Тернера навіть у новонародженого.

Хворі діти схожі один на одного, як близькі родичі, хоча й не є такими. Характерні симптоми хвороби — специфічні риси об­личчя: типове плоске обличчя, невелика кругла голова, монголо­їдний розріз очей, відкритий рот, короткий ніс, плоске перенісся; епікантус, плоска потилиця, аномалія зубів, спадистий вузький лоб, приросла вушна часточка, пігментні плями на краю райдуж-ки (плями Бруїпфільда), товстий язик, який не вміщається в роті. Волосся на потилиці росте низько, його мало, воно м'яке. У разі захворювання виражена розумова відсталість — від імбецильнос­ті до ідіотії. Дітей з хворобою Дауна серед інших розумово відста­лих дітей 10—12 %. На першому році життя хворі діти помітно відстають у психомоторному розвитку. Вони пізніше від інших починають сидіти, ходити і говорити. їхні м'язи гіпотонічні, у них часто бувають вади серця, іноді вади травного каналу. Дуже знижений імунітет. У жінок рідко зберігається репродуктивна функція. Чоловіки безплідні. Характерні зміни пальців: укоро­чені й розширені кисті й стопи, викривлений мізинець. На ньому є лише згинальна борозенка, а на долоні — поперечна борозенка (мавпяча складка).

На відміну від тих, хто страждає на різні форми розумової від сталості, діти з хворобою Дауна доброзичливі, слухняні, старанні. Проводити з ними лікувально-педагогічні заходи набагато легше. Вони самі себе обслуговують, доглядають за тваринами, рослина­ми, можуть навчитися виконувати роботу на нескладній техніці. Вони із задоволенням беруть участь в організованих для них му­зичних гуртках: співають, грають прості мелодії. Діти зазвичай прихильні до батьків, відчувають їхній настрій, добре адаптують­ся в родині, а іноді й у суспільстві.

Тривалість життя в них порівняно висока — у середньому до 35 років. Переважна більшість таких хворих потребує постійного догляду. Усі діти з таким захворюванням — інваліди дитинства, й вони одержують пенсію за інвалідністю. їх можна віддавати в спе­ціалізовані дитячі заклади, але через їхні надзвичайні емоційність і прихильність до батьків вони часто виховуються в родинах.

Лікують таких хворих педіатри і психіатри. Медикаментозне лікування спрямоване на стимулювання психічної діяльності, вирівнювання гормонального дисбалансу та інших порушень об­міну речовин. Крім того, їм призначають фізпроцедури, масаж, лікувальну гімнастику, звичайні фізичні вправи. Дітям корисно грати в м'яча, стрибати під музику. Але головне — це постійно й наполегливо слід привчати їх самостійно себе обслуговувати, ви­конувати спочатку просту домашню, а потім і складнішу роботу.

Метод діагностики — каріотипування. Оскільки хворобу Дау­на вилікувати неможливо, особливої актуальності набуває питан­ня профілактики цього захворювання {мал. 17).

Основні заходи профілактики хвороби Дауна:

1. Народжувати дитину бажано у віці 18—25 років (пік ре- продуктивного віку), оскільки ризик народження хворої дитини зростає з віком матері.

2. Медико-генетичне консультування родин.

3. Передпологова діагностика (ультразвукове дослідження, амніоцентез, каріотипування) і за потреби — переривання вагіт- ності.

4. Здоровий спосіб життя. Боротьба зі шкідливими звичками.

5. Охорона навколишнього середовища.

6. Пропагування медико-генетичних знань серед населення.

Синдром Патау серед різних трисомій трапляється найчасті­ше. Причина хвороби — трисомія 13-ї пари. Каріотип хворого: 47, XX (13+) — хвора дівчинка, 47, XV (13+) — хворий хлопчик.

П опуляційна часто­та коливається в меж­ах 1 : 7000 — 1 : 8000, у дівчаток спостерігається частіше — 1 : 4000. Діти ІЗ синдромом Патау, як в разі хвороби Дауна,

частіше народжуються В матерів старшого віку.

Так, за даними Р. Сопен і В. Ерстан (1966), середній

пік матерів, які народили дітей з трисомією-13,

становить 33 роки. Відо­ма також транслокаційна форма синдрому Патау

(робертсонівськатранслокація). За такої форми м каріотипі хворого 46 хромосом. Така мутація зумовлена злиттям двох хромосом (13—15) груп Д. Середній вік матерів, які народили дітей з транслокацією хромосом Д/Д, не перевищує 25 років.

Зовнішній вигляд хворого із синдромом Патау досить специ­фічний. Хворі новонароджені мають нормальні розміри й масу тіла. Клінічно відзначають: значну розумову відсталість, вираже­ну мікроцефалію, низький спадистий лоб, вузькі очні щілини, не­правильно сформовані й низько розташовані вуха, епікантус, мі-крофтальм, полідактилію, щільні губи й піднебіння, природжені вади майже всіх внутрішніх органів і систем. Часто відсутній пе­редній мозок, аномалія мозочка, відсутній III шлуночок мозку, іноді мозок не поділений на півкулі. Часто виявляють аномалії міжшлуночкової й міжпередсердної перетинки. Камери серця можуть бути розширені, у легенях — фіброз, помірний ателектаз, явища хронічної неспецифічної пневмонії. Спостерігаються ано­малії нирок (гідронефроз, кістозна нирка), подвоєння сечоводів. Аномалія травного каналу, дивертикул. Іноді наявні гіпоплазія зовнішніх статевих органів, подвоєння матки й піхви, дворога матка. Прогноз несприятливий. Успішних методів лікування не­має. Такі діти помирають у перші 3—4 міс. або протягом року.

Синдром Едвардса (47, XX (18+); 47, XV (18+) було описано в 1960 р. Причина: трисомія 18-ї пари (група Е), як і в разі синдро­му Патау. З трисомією 18-ї пари народжуються дівчатка. Співвід­ношення частоти, з якою хворіють чоловіки й жінки, відповідно 1 : 3. У хворих переважно ушкоджені життєво важливі органи: головний мозок, серце, легені, нирки, аномалії черепа і скелета. Згинальна деформація пальців, стопа має форму гойдалки, ко­роткий перерозігнений великий палець стопи, маленький таз, сколіоз, злиття хребців, гіпоплазія скелетної мускулатури і під­шкірної жирової клітковини, у хлопчиків спостерігається крип­торхізм, а в дівчаток — гіпотрофія клітора. Здебільшого наявні затримка психомоторного розвитку, природжені вади серця, ано­мально низько розташовані вуха, маленькі очі, мікрогнатія, ко­ротка шия, пахова або пупкова грижа, випадання прямої кишки тощо. Хлопчики помирають відразу після народження, до 1 міс. доживають 70 % хворих; ще 7 % доживають лише до 1 року.

Хвороби, пов'язані з геномними мутаціями статевих хромосом

Синдром Шерешевського—Тернера (45, Х0) — уперше клі­нічну картину цього захворювання описав М.А. Шерешевський у 1925 р. Класичний опис ХХ-хромосом належить Тернеру (1938). Цитогенетичний синдром Х0 відкрив СЕ. Фард 1959 р.

Причина синдрому: моносомія 23-ї пари, у каріотипі наявна лише одна Х-хромосома, і тому на цю хворобу страждають тільки жінки. Каріотип — 45, Х0. Трапляється з частотою 1: 10 000. Мі­німальні діагностичні ознаки: набряк кистей і стоп, складки шкі­ри на шиї, низький зріст, природжені вади серця, первинна аме­норея. У жінок з цим захворюванням аномальні статеві органи, недорозвинені первинні й вторинні статеві ознаки (вузька піхва, недорозвинені матка, яєчники, гіпертрофований клітор, мало во­лосся на лобку). Грудних залоз немає, соски недорозвинені й роз­міщені на великій відстані один від одного, деформовані й низько розташовані вуха, волосся на потилиці росте низько, викривлені гомілки. У 99 % випадків розумовий розвиток знижений. Але ін­телект майже неушкоджений.

Спостерігаються зміни кінцівок: широкі долоні, короткий викривлений мізинець, деформовані глибоко розташовані ніг­ті, пальці ніг укорочені, викривлені, на кінчиках пальців пере­важають кругові малюнки. Наявна поперечна долонна складка.

Обличчя хворих нагадує обличчя сфінкса, бо підборіддя зменше­не, широке перенісся і гіпертелоризм, епікантус, птоз. У бага­тьох хворих спостерігається порушення слуху. У разі синдрому ІІІерешевського—Тернера можуть бути дисгенезія гонад, зниже­ний рівень естрогенів і підвищений рівень гонадотропіну в сечі. Попередній діагноз синдрому ґрунтується на характерній клі­нічній картині й портретній діагностиці, дослідженні статевого хроматину (експрес-діагностика). У хворих жінок буде відсутній статевий хроматин. Остаточний діагноз установлюють після ви­вчення каріотипу (цитогенетичний метод).

Клініку синдрому Клайнфелтера вперше описав Н. Клайн-фелтер у 1942 р., а в 1956 р. у чоловіків з цим синдромом у клі­тинних ядрах слизової оболонки ротової порожнини було вияв­лено тільце статевого хроматину, як і в здорових жінок. Причи­на синдрому — трисомія 23-ї пари хромосом у чоловіків (зайва Х-хромосома). Каріотип хворого — 47, ХХУ. Відомо кілька ти­нів полісомії X- і У-хромосом в осіб чоловічої статі: 47, ХХУ; 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ; 47, ХУУ; 48, ХУУУ; 49, ХХХУУ.

Найпоширеніший каріотип у разі синдрому Клайнфелтера — 17, ХХУ. Синдром трапляється з частотою 1 : 1000 у хлопчиків. Хворі із синдромом Клайнфелтера високі на зріст, з непропорцій­но довгими кінцівками. У дитинстві вони мають астенічну будову тіла, а в дорослих розвивається ожиріння. Характерною ознакою синдрому є гіпоплазія яєчок і статевого члена. Вторинні статеві ознаки слабко виражені, може бути оволосіння за жіночим ти­пом, гінекомастія, у хворих високий голос, євнухоїдизм, знижен­ня статевого потягу, імпотенція. Сперматогенез порушений, тому такі чоловіки безплідні, хоча відомі й випадки плідності. У на­щадків спостерігається порушення кількості хромосом. Хвороба виявляється різним ступенем дебільності, схильністю до навію­вання, млявістю, апатичністю, безініціативністю. Часто бувають депресивні психози і нав'язливі стани, іноді — судоми, атаксія, тремор. Хворі із синдромом Клайнфелтера, як правило, схильні до алкоголізму, гомосексуалізму, асоціальної поведінки.

Під час гістологічного дослідження яєчок можна виявити склерозивну дегенерацію сім'яних канальців, гіперплазію інтергиціальних клітин Лейдіга й утрату клітин Сертолі, підвищене виділення фолікуліну.

Клінічна картина синдрому починає виявлятися в хлопчиків лише в період статевого дозрівання. У хворих підвищується титр гонадотропінів у сечі. Виділення 17-кетостероїдів із сечею — на нижчій межі норми. Діагностувати синдром, особливо в дорослих, неважко. Своєрідне поєднання високого зросту, будови скелета за жіночим типом, гінекомастії, ожиріння й зниження інтелекту дають змогу запідозрити синдром Клайнфелтера. Для експрес-діагностики проводять дослідження статевого хроматину в кліти­нах букального епітелію слизової оболонки ротової порожнини. У хворих чоловіків обов'язково буде виявлено тільце Х-хроматину, що свідчить про зайву Х-хромосому в каріотипі.

Остаточний діагноз установлюють після вивчення каріотипу хворого й аналізу ідіограми. Лікування проводять статевими гор­монами (тестостероном і метилтестостероном) і спрямовують на корекцію вторинних статевих ознак. Однак пацієнти навіть після лікування залишаються безплідними.

Іншим варіантом синдрому Клайнфелтера є полісомія У-хромосоми — 47, Х¥¥. Такі чоловіки можуть бути фенотипово здоровими. Зазвичай у більшості таких хворих збережений інте­лект, а розумовий розвиток відповідає низькій або середній нор­мі. У деяких хворих спостерігається олігофренія, відзначається агресивна поведінка; багато з них є злочинцями-рецидивістами, які мають добре розвинену мускулатуру, нормальні статеві зало­зи, у них лицевий скелет переважає над мозковим, вони високі на зріст і з правильною будовою тіла.

Моносомія — 45, ¥0 (інтерсекс) — летальна, оскільки розвиток зародка з однією ¥-хромосомою без Х-хромосоми неможливий, ¥-хромосома не може компенсувати відсутність Х-хромосоми.

Крім описаних випадків трапляється мозаїцизм статевих хро­мосом - одні клітини містять XX-, а інші — ХУ-хромосоми. Таке явище називають справжнім гермафродитизмом (гермафродит — це, з античної міфології, дитина Гермеса й Афродіти, двостатева істота, яка несе в собі жіноче й чоловіче начала).

Уперше синдром трисомії хромосоми X описали П. Джекобс та його співавтори в 1959 р. Вони виявили у хворої в ядрах епі­телію слизової оболонки щоки два тільця статевого хромати­ну. Каріотип таких хворих — 47, XXX. Трапляється з частотою 1—1,4 : 1000 народжених дівчаток.

Клінічна картина захворювання різна: є форми з різким про­явом цього синдрому, але є й стерті форми. У хворих жінок мо­жуть спостерігатися розумова відсталість, недорозвинені яєч­ники, гіпоплазія матки, безплідність, порушення оваріально­менструального циклу: у них рано настає вторинна аменорея або буває передчасний клімакс. Серед них у декілька разів частіше можна зустріти осіб із психопатичними рисами й схильністю до шизофреноподібних розладів.

Досить часто змін у фенотипі може й не бути, оскільки дві Х-хромосоми спіралізовані й неактивні. Такі жінки можуть мати здорових дітей, тому що половина їхніх гамет має нормальний на­бір хромосом.

Описано випадки збільшення кількості Х-хромосом у жінок до 4, 5 і більше (48, XXX). Спостерігається закономірність: що біль­ше Х-хромосом у каріотипі, то тяжчі клінічні прояви синдрому. У таких хворих більше виражені розумова відсталість та зміни у фенотипі, а також спостерігається статевий інфантилізм.

Жінки з таким захворюванням високі на зріст, мають зна­чні зміни в будові скелета, викривлення хребта, депігментовані плями.