Застосування циклоспорину

	Тривалість
Циклоспорин А 3-5 мг/кг/добу (концентрація препарату в крові - 100- 200 нг/мл) + преднізолон 0,5 мг/кг, потім - 15-20 мг	6-24 місяців

Лікування, залежно від морфологічної форми ГН. Виходячи з сучасних уявлень про морфологію ГН, терапевтичні заходи повинні формуватись на підставі морфологічного діагнозу, враховуючи клініко-лабораторні характеристики хворого.

Мембранозний ГН. Лікування починають з преднізолону - по 1 мг/кг плюс хлорбутин - по 0,15 мг/кг маси тіла або циклофосфан 2-3 мг/кг 6-8 тижнів. За умови рецидиву або відсутності ефекту, призначають циклоспорин-А (сандімун) - 3-5 мгкг на добу (до 12 міс), у поєднанні з преднізолоном - по 0,5 мг/кг маси тіла через день, за неефективності попереднього лікування, - ММФ у дозі 2 г/добу + преднізолон 15-20 мг/добу до досягнення ремісії, після чого продовжити прийом препаратів ще 6-12 місяців.

Фокальний сегментарний гломерулосклероз/(гіаліноз). Починають з призначення преднізолону по 1 мг/кг маси тіла протягом 4-16 тижнів. Якщо досягнуто повної або часткової ремісії, додається циклофосфан 2 мг/кг або хлорбутин 0,15 мг/кг.

Якщо таке лікування неефективне, то призначають преднізолон - по 0,5 мг/кг маси тіла через день та циклоспорин (сандімун) - по 2-3 мг/кг протягом 12 місяців.

Мінімальні зміни. На початку захворювання призначають преднізолон у дозі 1 мг/кг маси тіла хворого протягом 6-8 тижнів. У разі першого рецидиву, призначають преднізолон у дозі 1 мг/кг маси тіла до зникнення або стабілізації на мінімальному рівні протеїнурії, далі - по 0,5 мг/кг протягом 4 тижнів, з наступною відміною по 5 мг на місяць. Паралельно відміні преднізолону, призначаються цитостатики.

Загальноприйнятих підходів до лікування мезангіопроліферативного або мезангіокапілярного ГН на сьогоднішній день не створено. Об’єм лікування визначається у кожному конкретному випадку та базується на позиції конкретної клініки.

Критерії ефективності лікування

Безпосередній ефект лікування оцінюється в кінці застосування максимальних доз лікарських засобів:

• повна клініко-лабораторна ремісія (ПКЛР) - відсутність протеїнурії, гіпертензії, анемії, ШКФ > 60 мл/хв;

• часткова клініко-лабораторна ремісія (ЧКЛР) - відсутність нефротичного синдрому, гіпертензії, анемії, ШКФ > 60 мл/хв;

• без ефекту - відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторних показників.

• погіршення.

Віддалений результат терапії оцінюється через рік і далі - щорічно за тими ж критеріями.

Критеріями ефективності застосованої терапії є:

• тривалість повної або часткової ремісії;

• кількість рецидивів нефротичного синдрому;

• річний темп зниження ШКФ;

• якість життя пацієнта;

• кількість днів тимчасової втрати працездатності та інвалідизація хворого;

• тривалість періоду від початку захворювання до початку НЗТ.

Профілактика. Первинна профілактика гломерулонефриту полягає в своєчасному виявленні та лікуванні вогнищ інфекції, адекватному, ефективному лікуванні гострого гломерулонефриту з продовженням для диспансерного спостереження і після одуження хворого.

Вторинна профілактика передбачає чітке дотримання плану диспансеризації: яка повинна проводитись фахівцем – нефрологом або досвідченим терапевтом.

Диспансеризація. Диспансерний нагляд пацієнтів з ГН проводиться нефрологом та дільничним терапевтом або сімейним лікарем. Дільничний терапевт / сімейний лікар повинен контролювати:

• дотримання рекомендацій нефролога;

• досягнення цільового артеріального тиску;

• К+, Na+, гемоглобіну, вмісту Са⁺⁺ Р, ПТГ;

• рівень добової втрати білку;

• цільові рівні ліпідного обміну;

• функціональний стан нирок;

• виникнення побічних ефектів та ускладнень лікування;

• усунення чинників, що сприяють погіршенню стану (хронічні вогнища інфекції, шкідливі звички і т.п.).

Обсяг та частоту лабораторних та. інструментальних обстежень проводять згідно таблиці:

Частота	Примітки
	Загальний аналіз сечі
1 раз на 6 місяців
	Визначення добової протеїнурії
1 раз на 6 місяців
	Аналіз сечі за Нечипоренком, за показаннями
	Клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули,
	тромбоцитів, 1 раз на 6 місяців
	Визначення електролітів крові (калій, натрій, хлор, кальцій, фосфор)
	Визначення загального білка крові, холестерину, протеїнограма
1 раз на 6-12 місяців	За наявності н.с. 1 раз на 6 місяців, без нього - 1 раз на 12 місяців
1 раз на 1-12 місяців	Визначення креатиніну, сечовини крові
	ХХН І-ІІ ст. - 1 раз на 12 міс. ХХН ІІІ ст. - 1 раз на 6 міс. ХХН IV ст. - 1 раз на 3 міс. ХХН V ст. - 1 раз на 1 міс.
1 раз на 6-12 місяців	Печінкові проби (АлТ, АсТ, білірубін і його фракції)
	Частіше при терапії цитостатиками, за наявності HBV та/або HCV гепатитів
Визначення рівня глюкози крові, частіше при терапії глюкокортикоїдами

При лікуванні інтеркурентних інфекцій, соматичної патології, слід пам'ятати про нефротоксичність застосовуваних препаратів і обмежуватися необхідним мінімумом медикаментів. Вакцинація протипоказана.

Прогноз. Розглядаючи питання прогнозу хронічного гломерулонефриту, необхідно пам’ятати, що за сучасними уявленнями ця патологія є складовою поняття хронічна хвороба нирок. ХХН має тенденцію до більш чи менш тривалого хронічного прогресуючого перебігу, що в повній мірі стосується і гломерулонефриту.

Швидкість прогресування, а значить і тривалість життя, залежить від клініко-морфологічної форми гломерулонефриту, а також від синдромів, які формуються під час розвитку хвороби.

Так, гірший прогноз при наявності стійкої гематурії, наявності гипертензивного, а особливо нефротичного синдромів. Значно ускладнює прогноз поєднання декількох синдромів і розвиток змішаного клінічного варіанту гломерулонефриту.

Особливо тяжким, швидко прогресуючий перебіг, притаманний більшості вторинних гломерулярних уражень при системних захворюваннях сполучної тканини та системних васкулітах, що визначає надзвичайно тяжкий прогноз для цієї категорії хворих.

Тести вихідного рівня знань

Тест 1

Хворий Д, 22 р., поступив в лікарню з лихоманкою, набряками обличчя та кінцівок, скаргами на біль у м’язах та суглобах, головний біль. Місяць назад хворому була введена протиправцева сироватка. Об-но: АТ-150/ 90мм.рт.ст. Ан.крові:ер.-3,7x10¹²/л, Нв-110 г/л, лейк.-9x10⁹/л, е-17%, б-1%, п-6 %, с-45 %, л-26%, м-5 %; тромбоцити-280 x10⁹/л, ШЗЕ –35 мм/год. В сечі білок- 2,6 г/л, еритроцити змінені-50-60 в п/з, лейкоцити-2-3 в п/з, гіалінові, еритроцитарні, зернисті циліндри. Ваш попередній діагноз:

A. Гострий пієлонефрит.

B. Хронічний гломерулонефрит, нефротичний синдром

C. Хронічний гломерулонефрит, нефритичний синдром

D. Гострий гломерулонефрит.

E. Алергічна реакція на вакцинацію

Тест 2

Госпіталізовано пацієнта 28 років, в якого діагностована „анасарка”, кількість сечі за минулу добу- 600 мл., протеінурія -6 г/л. Заг. білок-54 г/л , А/Г-0,7, холестерин-8,4 ммоль/л. З яким синдромом госпіталізовано пацієнта?

A. Нефротичний.

B. Сечовий.

C. Набряковий.

D. Гостра ниркова недостатність.

E. Хронічна ниркова недостатність.

Тест 3

Хворий 26 років, перебував на лікуванні з приводу хронічного гломерулонефриту. Лікування було ефек­тивним, відмічалася нормалізація всіх показників. Яке санаторно-курортне лікування може бути рекомендоване?

A. Миргород

B. Не рекомендовано

C. Моршин

D. Ялта

E. Хмельник.

Тест 4

Хвора М., 22 років, студентка, госпіталізована в зв’язку з раптовою появою гематурії(сеча кольору "м’ясних помиїв"), набряків на обличчі та кінцівках, підвищенням А/Т до 180/100. При обстеженні виявлена протеїнурія -4 г/л(добовий діурез-900мл.), гіпопротеінемія (заг. білок-52г/л), диспротеінемія (А/Г-0,8), гіперхолестеринемія(7,8ммоль/л). Який метод обстеження необхідно обрати для уточнення діагнозу та тактики лікування?

A. УЗД нирок.

B. Ангіографію нирок.

C. Біопсію нирки.

D. Внутрішньовенну урографію.

Е.Оглядову урографію.

Тест 5

У хворого 24 років через 3 тиж­ні після ангіни з'явилися помірна за­дишка, головний біль, набряки на го­мілках. Шкіра бліда, пульс -82/хв., AT- 160/90 мм рт. ст. Аналіз сечі: питома вага - 1019, білок - 1,32 г/л, Еритроцити змінені - 60-80 у п/з, лейкоцити 2-3 у п/з., циліндри гіалінові -5-7 у п/з, еритроцитарні-7-10 у п/з. Креатинин сироватки крові – 0,24 ммоль/л.

Ваш діагноз?

A. Гострий пієлонефрит.

B. Хронічний гломерулонефрит, нефритичний синдром.

C. Гострий гломерулонефрит, нефритичний синдром.

D. Діабетичний гломерулосклероз.

E. Сечокам'яна хвороба.

Тест 6

Хворий, 30 років, скаржиться на головний біль, загальну слабкість, запаморочення, набряки гомілок, стоп, обличчя.. Три тижні тому пере­ніс ангіну. До вчорашнього дня стан залишався задовільним. Об'єктивно: ритм серцевої діяльності правильний, ЧСС - 60/хв., акцент II тону над аор­тою, AT - 180/105 мм рт. ст. Аналіз крові: Еритроцити - 4,4х10¹²/л, Лейкоцити - 6,8х10⁹/л, ШЗЕ - 12 мм/год. Аналіз сечі: білок -4,65 г/л, Л - 10-15 у п/з, Ер - 60-80 у п/з, гіалінові циліндри - 6-8 у п/з. Загальний білок крові- 50 г/л, холестерин – 9,0 ммоль/л. Ваш попе­редній діагноз?

A. Сечокам'яна хвороба.

B. Гострий пієлонефрит.

C. Системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит.

D. Гострий гломерулонефрит, неф­ротичний синдром.

E. Хронічний гломерулонефпит, фаза загострення.

Тест 7

Хворий 18 років спостерігаєть­ся з приводу змін у загальному аналізі сечі, які були виявлені рік тому при обстеженні медичною комісією райвоєнкомату. Скарг немає. Об'єктивно: незначна блі­дість шкіри, обличчя одутле. Пульс -90/хв. AT - 160/90 мм рт. ст. Симптом Пастернацького негативний. Аналіз крові: заг. білок-54г/л, диспротеінемія (А/Г-0,8), холестерин 9,6 ммоль/л. Аналіз сечі: бі­лок – 5,6 г/л(добовий діурез-800 мл), Л - 4-6 у п/з, Ер – 2-4 у п/з,. циліндри гіалінові -3-5 в п/з, зернисті - 1-2 в п/з. Ваш попе­редній діагноз?

A. Гострий гломерулонефрит, не­фритичний синдром.

B. Хронічний гломерулонефрит, не­фритичний синдром.

C. Хронічний гломерулонефрит, не­фротичний синдром.

D. Хронічний пієлонефрит.

E. Тубулоінтерстіціальний нефрит.

Тест 8

Чоловік 23 років, скаржиться на наявність набряків на обличчі, головні болі, запаморочення, змен­шення виділення сечі, зміну кольору сечі ("м'ясних помиїв"). Наведені скарги з'явилися після перенесеної ангіни. При огляді: набряки на обличчі, шкірні покриви бліді, температура - 37,4 °С; ЧСС - 86/хв., AT -170/110 мм рт. ст. Серцеві тони приглушені, акцент II тону над аортою. Який збудник найімовірніше призвів до такого стану?

A. Сапрофітний стафілокок.

B. Золотистий стафілокок.

C. Мікоплазма.

D. Бета-гемолітичний стрептокок.

E. Легіонела.

Тест 9

У хворої 18 років, маса тіла 60 кг, загострення хро­нічного гломерулонефриту, нефротичний варіант, яке виникло після переохолодження. Попередне лікування преднізолоном на протязі 3-х місяців рік тому призвело до повної ремісії. Виберіть найбільш пра­вильну комбінацію ліків для лікування загострення:

A. Антибіотики – 2 тижні, сечогінні – до сходження набряків.

B. Короткий курс преднізолону-20 мг/добу(2 тижня), куранти-75 мг-2 місяця.

C. Преднізолон 30 мг/добу-4 тижні, клексан 0,8 № 10.

D. Мофетил мікофенолат 2 г/добу-1 місяц разом з азатіоприном- 150 мг/добу – 2 місяця .

E. Двомісячний курс преднізолону-60 мг/добу, далі - поступове зменшення дози та циклофосфан 1000 мг в/венно 1 раз на місяц № 6-8.

Тест 10

Хвора 25 років, поступила в клініку зі скаргами на набряки, олігурію. Загальний стан хво­рої важкий. Після клініко-лабораторного обстеження було встановлено ді­агноз: "Гострий гломерулонефрит". Який із клініко-лабораторних показ­ників при цьому захворюванні є пока­занням для включення в терапію глюкокортикоїдних гормонів?

A. Підвищення креатиніну крові

B. Добова протеїнурія до 3,5 г

C. Добова протеїнурія більше 3,5 г

D. Макрогематурія

E. Лихоманка.

Клінічні задачі для самопідготовки (включаючи задачі "Крок 2")

Задача 1

Хворий Н., 29 років скаржиться на головний біль, зниження діурезу протягом останніх 5 місяців (до 600мл/добу). Хворіє на вузликовий поліартеріїт. Об-но: набряклість та блідість обличчя, набряки ніг, ЧСС – 72 за хв., АТ-185/110 мм.рт.ст. Загал. білок крові – 6,9 г/л, альбуміни-41%, холестерин – 7,2 ммоль/л, сечовина – 8,5 ммоль/л , креатинін -0,1 ммол/л, ШОЕ-24мм/год. В сечі: відн.щільність- 1011, білок –6,8 г/л, Л-1-2 в/п.з, Ер- 10-12 в/п.з, вилужені, циліндри – 8-10 в/п.з. Яке ураження нирок найбільш імовірне?

A. Гостра ниркова недостатність.

B. Амілоідоз нирок .

C. Нефротичний синдром.

D. Нефритичний синдром.

E. Хронічна ниркова недостатність.

Задача 2

Чоловік, 30 років, страждає на хронічний гломерулонефрит, поступив в зв'язку з прогресуючими набряками, задишкою, зниженням діурезу до 500 мл/добу. ЧСС – 98 в 1 хвилину, АТ - 160/90 мм.рт.ст. В аналізах: креатинін - 0,35 ммоль/л, загальний білок -55 г/л, альбуміни - 22 г/л, калій 6,2 ммоль/л, Нв - 80 г/л, еритроцити – 3,0х4х10^І2/л, ШЛЕ – 40 мм/год. Що є першочерговим в лікуванні хворого?

A. Гемодіаліз.

B. Гемофільтрація.

C. Еуфілін, дігоксин в/венно.

D. Переливання ерітроцітарної маси.

E. Трифас (торесемід) в/венно.

Задача 3

Хворий, 33 роки, скаржиться на головні болі, головокружіння, загальну слабкість, запаморочення, нудоту, періодично блювоту. Рік тому випадково виявлено значне підвищення А/Т. Тоді ж - зміни в аналізі сечі: білок-4,8 г/л, еритроцити змінені та незмінені- 12-18 п/з, гіалінові та еритроцитарні циліндри. При огляді - блідий, обличчя одутлувате. ЧСС – 100 в 1 хв., АТ- 210/130 мм рт.ст. Серце: І тон над верхівкою ослаблений, ІІ тон над аортою посилений, ритм ”галопу”. Печінка на 2 см виступає з під краю реберної дуги, чутлива при пальпації. Набряки на стопах та гомілках. Ваш попередній діагноз ?

A. Хронічний гломерулонефрит .

B. Хронічний пієлонефрит.

C. Серцева недостатність.

D. Вузликовий поліартеріїт.

E.Гіпертонічна хвороба, кризовий перебіг.

Задача 4

Хворий, 30 років, звернувся до участкового терапевта, скаржиться на головний біль, погіршення зору, запаморочення. Захворів сьогодні вранці. Три тижні тому переніс ангі­ну. Об'єктивно: пульс - 90/хв., AT -180/105 мм рт. ст. Ритм правильний, помірний акцент II тону над аортою. Інших змін не виявлено. Аналіз крові: Ер - 3,4х10^І2/л, Л - 6,81х10⁹/л, ШОЕ-22 мм/год. Аналіз сечі: білок - 1,65 г/л, Л – 2-5 в п/з; Ер: вилужені - 60-80 в п/з, циліндри гіалінові - 4-6 в п/з, зернисті - 1-2 в п/з, питома вага-1024. Яке рішення повинен прийняти лікар?:

A. Видати лікарняний, призначити каптопрес.

B. Направити на консультацію до уролога.

C. Направити на дообстеження: ЕКГ, рентгенографія.

D. Направити в терапевтичний стаціонар негайно.

E. Направити на консультацію до окуліста та невропатолога.

Задача 5

Хворий 40 років, скаржить­ся на набряки на обличчі, ногах і в попере­ковій ділянці, збільшення живота. Хворіє біля 7 років. Стан по­гіршився тиждень тому. AT - 140/90 мм рт. ст. Тони серця правильні, акцент II тону над аортою. Аналіз сечі: білок -6,6 г/л, Л - 3-5 в п/з, Ер - 10-14 в п/з, циліндри гіалінові і зернисті - 6-8 в п/з. Креатинін крові - 0,120 ммоль/л. Які лікі найбільш підходять в даному випадку?

A. Осмотичні діуретики – манітол 30% 200 мл, 40% глюкоза 200 мл .

B. Фуросемід 80 мг, верошпирон – 200 мг на добу в середину.

С. Гіпотіазид – 25 мг, аріфон (індопамід – 4 мг) в середину.

D. Гемодез 400 мл в/венно.

C. Еуфілін 2,4% 10 мл двічі на добу в/венно.

Задача 6

Хвора 20 років, скаржить­ся на головний біль, підвищення AT, набряки на обличчі, ногах і в попере­ковій ділянці. Хворіє біля 3-х років. Артеріальний тиск підвищується останні 4 місяці. Стан по­гіршився тиждень тому. AT - 170/100 мм рт. ст. Тони серця правильні, акцент II тону над аортою. Аналіз сечі: білок -1,2 г/л, Л - 3-5 в п/з, Ер - 10-14 в п/з, циліндри гіалінові і зернисті - 6-8 в п/з. Креатинін крові - 0,08 ммоль/л. Найбільш імовірний діагноз?

A. Сечокам'яна хвороба, артеріальная гіпертензія П ст

B. Хронічний пієлонефрит, артерільна гіпертензія П ст

C. Хронічна хвороба нирок, II стадія, гломерулонефрит, АГ II ступеня.

D. Швидкопрогресуючий гломерулонефрит.

E. Хронічна хвороба нирок , I стадія, гломерулонефрит, АГ I ступеня.

Задача 7

Жінка, 24 років, хвора на системний червоний вівчак, скаржить­ся на головний біль, підвищення AT, набряки на обличчі, ногах і в попере­ковій ділянці. Хворіє біля 7 років. Стан значно по­гіршився тиждень тому після повернення з Криму. AT - 160/100 мм рт. ст. Тони серця правильні, акцент II тону над аортою. Анасарка. Аналіз крові загальний : Нв – 58 г/л, еритроцити – 2,9 х 10¹²/л, лейкоцити – 2,8х10⁹/л, ШЗЕ- 60 мм/год. Аналіз сечі: білок -5,2 г/л, добовий діурез 600мл, Л - 3-5 в п/з, Ер - 10-14 в п/з, циліндри гіалінові і зернисті - 6-8 в п/з. Креатинін крові - 0,512 ммоль/л. Який метод лікування необхідно обрати?

A. Гемодіаліз, трансплантація нирки.

B. Антигіпертензивна терапія, сечогінні.

C. "Пульс"-терапія циклофосфаном, преднізолон – 40-50 мг/добу.

D. Пламафорез.

E. Переливання еритроцитарної маси.

Задача 8

Юнак, 18 років, спостерігаєть­ся з приводу змін у загальному аналізі сечі, які були виявлені рік тому при обстеженні медичною комісією райвоєнкомату. Скарг немає. Об’єктивно: незначна блі­дість шкіри. Пульс -72/хв. AT - 140/90 мм рт.ст. Симптом Пастернацького негативний. Аналіз крові: сечовина 8,2ммоль/л, креатинін крові 0,138 ммоль/л.

Аналіз сечі: щільність -1018, реакція – кисла, бі­лок – 1,8 г/л, Л - 4-6 у п/з, Ер - 18-20 у п/з,. циліндри гіалінові -3-5 в п/з, зернисті - 1-2 в п/з. Визначте рішення РВК по відношенню до служби в армії хворого.

A. Обмежено придатний в мирний час.

B. Непридатний зі зняттям з обліку.

C. Придатний в війсковий час.

D. Обмежено придатний в війсковий час.

E. Придатний для настроєвої служби.

Задача 9

Пацієнт, 22 років, скаржиться на набря­ки обличчя та ніг, слабкість. Захворів через три дні після переохолодження. Об'єктивно: блідість шкіри, пульс -94/хв, ритмічний. AT-150/95ммрт.ст. Діяльність серця ритмічна, тони звуч­ні. Аналіз сечі: білок - 1,5 г/л, Л - 10-12 у п/з, Ер – покривають усі поля зору, циліндри гіалінові - поодинокі в препараті. Креатинін крові - 0,130 ммоль/л. Визначте найбільш імовірний діагноз:

A. Гостра ниркова недостатність.

B. Гіпертонічна хвороба.

C. Гострий гломерулонефрит.

D. Гострий пієлонефрит.

E. Сечокам’яна хвороба.

Задача 10

У юнака, 20 років, після перенесеної ангіни виник біль у поперековій ділянці, набряки на обличчі, сеча у вигляді "м'ясних помиїв". Об'єктивно: обличчя набрякле, бліде. Пульс -56 в 1 хв., АТ-180/105 мм рт. ст. Серце: тони гучні, акцент II тону над аортою. Аналіз сечі : білок -2,8 г/л, ерітроцити - на всі поля зору), циліндрурія (циліндри гіалінові - 2-3 у препараті, еритроцитарні - 4-6 у пре­параті). Сечовина крові -7,8 ммоль/л, креатинін-0,010 ммоль/л. Яку антигіпертензивну терапію краще призначити?

А. Гіпотиазід

В. Атенолол.

С. Клофелін.

D. Лозартан.

E. Ніфедипін.

Еталони відповідей до тестів:

1-D; 2-A; 3-D; 4-C; 5-С; 6-D; 7-C; 8-D; 9-Е; 10-C.

Еталони відповідей до задач:

1-С; 2-Е; 3-A; 4-D; 5-В; 6-Е; 7-С; 8-B; 9-C; 10-Е

Протокол клінічного розбору хворого (єдина форма)

Матеріали для самопідготовки:

1. Внутрішня медицина (в трьох томах)\ за ред. Амосової К.М. – К.: Медицина. – 2008.

2. Клінічна нефрологія / За ред. Пирога Л.А. – К.: Здоров'я. – 2004.

3. Методи дослідження в клінічній нефрології / За ред. Пирога Л.А. – К.: Друкар. – 2007

4. Нефрология. Руководство для врачей / Под. ред. Тареевой И.Е. // М.:Медицина. – 2000.

5. Основи нефрології / За ред. Колесника М.О. //Довідник лікаря «Нефролог» - К.: ТОВ «Доктор-Медіа». – 2008.

Для нотаток

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

____________________________________________________________________

12