8.3. Неалкогольный стеатогепатит

МКБ-10: К 76.0

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – гетерогенная группа патологических изменений печени, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах, характеризующиеся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах.

Эпидемиология.

Распространенность НАСГ в общей популяции неизвестна. Среди пациентов, которым проводилась биопсия печени, она составляет приблизительно 7-9% в западных странах и 1,2% в Японии, при этом алкогольный гепатит встречается в 10-15 раз чаще, чем НАСГ. Однако эти показатели не отражают распространенность НАСГ в популяции в целом. Чаще болеют женщины. Заболевание развивается в возрасте 40-60 лет, однако имеются сообщения о случаях НАСГ у молодых.

Этиология.

Факторы риска развития НАСГ.

1. Метаболические факторы:

• ожирение;

• сахарный диабет и гликемия;

• гиперлипидемия;

• быстрое снижение массы тела;

• острое голодание;

• в/в введение глюкозы;

• полное парентеральное питание.

2. Хирургичекие вмешательства:

• наложение еюноилеального анастомоза;

• гастропластика по поводу патологического ожирения;

• наложение билиарно-панкреатической стомы;

• обширная резекция тощей кишки.

3. Лекарственные средства:

• амиодарон;

• пергексилена малеат;

• глюкокортикоиды;

• синтетические эстрогены;

• тамоксифен.

4. Другие факторы:

• дивертикулез тощей кишки с избыточным бактериальным ростом;

• региональная липодистрофия;

• абеталипопротеинемия;

• болезнь Вебера-Крисчена.

Патогенез.

Патогенез НАСГ остается неясным. Стеатоз печени обычно наблюдается при недостатке в пище белков, ожирении, остром голодании, чрезмерном потреблении углеводов и кортикостероидной терапии. Накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления в нее свободных жирных кислот, усиления синтеза свободных жирных кислот в печени, пониженного уровня бета-окисления свободных жирных кислот, снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности. В ткани печени у пациентов с ожирением отмечено повышенное содержание свободных жирных кислот, что может быть причиной нарушения ее функции, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны.

Связь между стеатозом, стеатогепатитом и развитием фиброза до сих пор не изучена. Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточных продуктов, которые могут вызвать воспалительные процессы в печени. Однако жировая дистрофия печени без воспаления наблюдается чаще, чем стеатогепатит. Таким образом, остается неясным, то ли накопление жиров в печени приводит к воспалению, то ли воспаление, обусловленное какими-то причинами, вызывает нарушение функции гепатоцитов, приводящее к стеатозу. По-видимому, самый ранний признак развития фиброза – активация липоцитов печени (известных также как жирозапасающие клетки, или клетки Ито) в субэндотелиальном пространстве Диссе, вызываемая рядом факторов, в том числе влиянием продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит к пролиферации липоцитов и запуску каскада процессов образования фиброзной ткани в печени.

Классификация.

В зависимости от установленных факторов риска НАСГ выделяют первичный и вторичный стеатогепатит.

Первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет 2 типа, инсулинорезистентность, гиперлипедемия).

Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается в резульрезультате некоторых врожденных метаболических расстройств (абеталипопротеинемия, болезнь Вильсона-Коновалова), приема ряда лекарственных препаратов (антибиотики: тетрациклин, блеомицин; цитостатики – азауридин, метотрексат; амиодарон; глюкокортикоиды, нестероидные противоспалительные средства – ибупрофен и др.; эстрогены), синдрома мальабсорбции, быстрого похудания, длительного (свыше 2 недель) парентерального питания (в особенности, не содержащего жиров или не сбалансированного по содержанию углеводов и жиров), синдрома избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки).

Клиника.

Симптомы, свойственные заболеваниям печени, у 48-100% пациентов с НАСГ отсутствуют. Только некоторые из них (особенно дети) отмечают незначительный дискомфорт в животе, боль в его правом верхнем квадранте, а также слабость и недомогание. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам (например, по поводу артериальной гипертензии, желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, опухолей, заболеваний периферических сосудов, гипотиреоза, гинекологических или психических заболеваний), и нарушение функции печени обнаруживается у них случайно. Во всех случаях необходимо исключить злоупотребление алкоголем. Чаще всего при первом обследовании отмечается гепатомегалия без симптомов, характерных для хронических заболеваний печени. Наиболее часто в крови обнаруживается повышение в 2-3 раза активности АлАТ и АсАТ. Активность ЩФ изменяется менее чем у половины больных, уровень билирубина повышается редко. Уровень альбумина в крови почти всегда остается в пределах нормы, удлинение протромбинового времени не характерно для НАСГ.

В целом НАСГ имеет доброкачественное течение. Однако существуют определенные предикторы тяжелого течения НАСГ:

• возраст старше 45 лет;

• патологическое ожирение;

• сахарный диабет 2 типа;

• женский пол;

• фиброз;

• генетические факторы (дефекты β-окисления, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определеных локусов системы HLA).

Лабораторно-инструментальная диагностика.

Для НАСГ характерны повышение активности АсАТ и АлАТ в плазме крови в 2-3 раза, нормальная или слегка повышенная активность ЩФ, нормальный уровень белков и билирубина в крови, нормальное протромбиновое время. Возможно повышение уровня сывороточного ферритина.

В настоящее время для диагностики НАСГ используют диагностические критерии по Е. Powell с дополнениями.

При исследовании биоптата печени выявляются умеренная или выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или в отсутствие гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза, дегенерации и баллонной дистрофии гепатоцитов.

При подробном сборе анамнеза, опросе членов семьи и участкового врача должно быть подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (потребление менее 40 г этанола в неделю). Результаты нескольких случайных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови должны быть отрицательными. Результаты определения в сыворотке крови маркера употребления алкоголя - трансферрина, не содержащего сиаловых кислот (если такое исследование проводилось), также должны быть отрицательными.

При серологическом исследовании отсутствуют признаки инфицирования вирусами гепатитов В, С, D. Исключено наличие обменных, аутоимунных заболеваний.

Дифференциальная диагностика.

НАСГ – одно из заболеваний, о которых следует помнить при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с устойчивым повышением активности печеночных ферментов в крови и отсутствием клинической симптоматики, особенно, если они страдают ожирением, СД или гиперлипидемией. Одним из методов диагностики НАСГ является морфологическое исследование биоптатов печени. Биопсию следует назначать всем пациентам с необъяснимым нарушением функции печени и отрицательными реультатами неинвазивных исследований.

Осложнения.

Криптогенный цирроз печени.

Лечение.

Общепринятой схемы лечения НАСГ не существует. Поскольку он чаще всего сочетается с ожирением, врачи часто считают необходимым снижать ИМТ пациента. Однако оценить значение данного метода трудно, поскольку таким пациентам редко удается снизить массу тела и особенно длительно поддерживать ее на достигнутом уровне. Более того, снижение массы тела влияет на течение болезни неоднозначно. Тем не менее, после снижения веса на 9-28% у большинства пациентов отмечается нормализация биохимических показателей. Необходима коррекция суточного количества потребляемой энергии с учетом вида профессиональной и бытовой деятельности пациента.

Основная цель терапии НАСГ – улучшение биохимических показателей, характеризующих воспаление и цитолиз, замедление или блокада фиброгенеза. Показано назначение препаратов метаболического действия с антиоксидантной активностью: эссенциальных фосфолипидов, адеметионина, бетаина в комбинации с инсулиносенситайзерами.

У части пациентов применение урсодезоксихолевой кислоты способствует улучшению биохимических показателей, обратному развитию имевшихся ранее клинических проявлений и улучшению морфологической картины печени. Назначается урсодезоксихолевая кислота внутрь по 250 мг 3 р/сут, 3-6 мес.

Применение клофибрата в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с НАСГ влияло лишь на снижение уровня триглицеридов и холестерина, что не коррелировало с достоверным улучшением биохимических показателей, характерных для НАСГ, и улучшением морфологической картины печени.

Применение метронидазола при наличии илеоеюнального анастомоза с синдромом мальабсорбции и избыточного бактериального роста приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени. Метронидазол назначается внутрь по 250 мг 3 р/сут, 7-10 дней.

Крупных рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась бы клиническая эффективность данных препаратов у пациентов с НАСГ, не проводилось, поэтому достоверно оценить целесообразность их использования у пациентов данной категории не представляется возможным.

К настоящему моменту выполнено несколько исследований, в которых оценивалась клиническая эффективность α-токоферола у пациентов с НАСГ. Данные этих сообщений достаточно противоречивы, что диктует необходимость дальнейшего изучения целесообразности применения α-токоферола у пациентов рассматриваемой категории.

Предварительные результаты проведенных недавно в Великобритании и США крупных исследований по оценке эффективности использования метформина (представителя группы пероральных гипогликемических лекарственных препаратов) у пациентов с НАСГ, позволяют констатировать их позитивное воздействие как на биохимические показатели крови, так и на морфологические проявления заболевания.

Профилактика.

Устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Модификация диеты, похудание, физические упражнения, коррекция гиперлипидемии и гипргликемии, отмена гепатотоксических медикаментов – главные принципы профилактики НАСГ.