8.2. Аутоиммунный гепатит

МКБ-10: К 75.4

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

Эпидемиология.

АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 на 1000000 населения. По данным европейской и североамериканской статистики пациенты с АИГ составляют почти 20% всех пациентов с хроническим гепатитом. В азиатских и африканских странах заболеваемость АИГ ниже, что обусловлено как широкой распространенностью вирусных гепатитов, так и отсутствием данных крупных статистических исследований. Соотношение женщин и мужчин составляет 4-8:1.

Этиология.

Этиология АИГ остается неизвестной, поэтому правильнее называть указанные факторы не этиологическими, а триггерными (пусковыми). Имеются многочисленные наблюдения начала АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, герпеса, Эпштейна-Барра.

Патогенез.

Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-A1, -В8, -DR3, -DR4, -C4AQ0 и др.), участвующих в иммунорегуляторных процессах. Помимо антигенов комплекса гистосовместимости, несомненный интерес представляют исследования транскрипционного фактора, называемого «аутоиммунный регулятор типа 1» (AIRE-1). Имеются доказательства значения дефекта AIRE-1 в развитии аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС-1), компонентом которого в 10-20% случаев является АИГ. Вероятно, определенные мутации этого транскрипционного фактора могут лежать в основе потери толерантности к аутоантигенам печени.

Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. Триггерная роль вирусной инфекции представляется двоякой. В начальную фазу в ответ на внедрение вируса в организм наблюдается усиление продукции ряда цитокинов, в частности α-интерферона, который усиливает экспрессию HLA I класса и индуцирует экспрессию HLA II класса на гепатоцитах; последние при этом приобретают возможность функционировать как антигенпрезентирующие клетки. В более позднюю фазу инфекции включаются специфические клеточные и гуморальные иммунные механизмы. Ввиду того, что многие вирусы продуцируют белки, сходные по антигенной структуре с белками человека, цитотоксические антитела и Т-лимфоциты могут перекрестно взаимодействовать с аутоэпитопами.

Нельзя исключить, что кроме вирусов, функцию инициатора иммунопатологических процессов могут выполнять и другие факторы окружающей среды, в частности, реактивные метаболиты лекарственных средств. Метаболизирующие лекарственные средства ферменты I и II фазы, т.е. изоферменты семейства цитохрома Р450 и уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, являются мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых как лекартвенными средствами, так и вирусами. Вероятно, различные агенты могут запускать аутоиммунные процессы, направленные против одной и той же молекулярной мишени.

Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит дефекту иммунорегуляции, проявляющемуся в потере толерантности к собственным антигенам. Под воздействием разрешающих факторов это ведет к появлению «запрещены» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов. Среди последствий нарушения иммунорегуляции, непосредственно осуществляющих деструкцию ткани печени, наиболее вероятным представляется доминирующее значение Т-клеточной цитотоксичности.

Классификация.

Как известно, при АИГ выявляются разнообразные аутоантитела, спектр которых положен в основу общепринятой классификации. Согласно ей выделяют:

• АИГ типа 1 (АИГ-1), характеризующийся циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) – у 70-80% пациентов и/или антител к гладким мышечным клеткам (SMA) у – 50-70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA);

• АИГ типа 2 (АИГ-2) с антителами к микросомам печени или почек типа 1 (анти-LKM-l), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-З и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-l);

• АИГ III типа (АИГ-3) с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-SLA). Последний тип выделяют не все авторы, многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA).

Клиника.

Более чем у 50% пациентов первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. У мужчин АИГ развивается редко.

Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер.

У 1/4 пациентов дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка.

Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности.

Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диагноз устанавливается случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% – на стадии цирроза.

Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными высыпаниями на коже. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые высыпания на коже, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев пальпаторно определяется болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.

АИГ свойственны многообразные системные проявления, наиболее частым из которых бывают артралгии с локализацией как в крупных, так и в мелких суставах. Могут наблюдаться также полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др. Крайне разнообразны поражения кожи: красный плоский лишай, аллергический капиллярит, сосудистые язвы конечностей, геморрагический васкулит, псориаз, пемфигоид, узловатая эритема.

Лабораторно-инструментальная диагностика.

Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики заболевания (табл. 9).

Между АИГ-1 и АИГ-2, помимо серологических, имеются также клинические различия. АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, однако типично двухпиковое распределение (10-20 лет и постменопауза).

АИГ-2 наблюдается значительно реже (10-15% пациентов с АИГ) и преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в Европе и лишь 4% в США. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью.

Таблица 9.

Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита.

Параметры	Баллы
1.Пол: Женский Мужской	+2 0
Соотношение активности ЩФ и АлАТ: более 3 менее 3	-2 +2
Концентрация γ- глобулинов или IgG: выше нормы более чем в 2 раза выше нормы в 1,5-2 раза выше нормы менее чем в 1,5 раза ниже нормы	+3 +2 +1 0
Титр антинуклеарных антител, антител к гладкомышечным клеткам или антител к микросомам печени или почек типа 1: более 1:80 1:80 1:40 < 1:40	+3 +2 +1 0
Наличие антимитохондриальных антител да нет	-2 0
Наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В, антител к вирусу гепатита А класса IgM	-3
Наличие РНК вируса гепатита С или других гепатотропных вирусов	-3
Наличие антител к вирусу гепатита С по данным рекомбинантного иммуноблотинга	-2
Результаты всех указанных анализов (п.п. 6, 7, 8) отрицательны	+3
Сопутствующие иммуноопосредованные заболевания	+1
Применение гепатотоксичных препаратов: да нет	-2 +1
Переливание крови в анамнезе: да нет	-2 +1
Употребление алкоголя: Мужчины: менее 35 г/cут, женщины: менее 25 г/cут Мужчины: 35 – 50 г/cут, женщины: 25 - 40 г/cут Мужчины: 50 – 80 г/cут, женщины: 40 - 60 г/cут Мужчины: > 80 г/cут, женщины: > 60 г/cут	+2 0 -1 -2
Гистологические признаки: лобулярный гепатит+мостовидные некрозы только ступенчатые некрозы розетки плазматические клетки поражение желчных протоков другие этиологические признаки	+3 +2 +1 +1 -1 -3
Наличие антигенов HLA-В8, – DR3 или DR4	+1
Ответ на лечение кортикостероидами: полная ремиссия частичная ремиссия отсутствие эффекта обострение	+2 0 -2 -3
Сумма баллов, определяющая диагноз до лечения: определенный вероятный после лечения: определенный вероятный	> 15 10-15 > 17 12-17

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальная диагностика аутоиммунных и хронических вирусных гепатитов представлена в таблице 10.

Таблица 10.

Сравнительная характеристика хронических вирусных и аутоиммунных гепатитов.

Показатели	АИГ	ХВГ
Пол	Чаще женщины	Чаще мужчины
Этиология	Неизвестна, провоцируют вакцинации, гиперинсоляция, беременность	Вирусы гепатитов В, С, D
Серологические маркеры вирусов гепатитов В, С, D	Отсутствуют	Характерны
Аутоантитела в крови	Характерно	Не характерно
Клиническое течение	Непрерывно прогрессирующее с развитием цирроза	Медленное, спонтанные ремиссии
Внепеченочные системные проявления	Очень характерны	Бывают редко
Активность аминотрансфераз	Стойко повышена в 5 раз и более	Колеблется от субнормальных значений и выше
Характер воспалительной инфильтрации	Преимущественно плазмоклеточная	Преимущественно лимфоидная
LE-клетки	Характерно	Не характерно
Гипергаммаглобулинемия	Резко выражена (более 20 г/л)	Умеренная
Эффект интерферона	Ухудшение состояния	Эффективен в фазе репликации
Эффект ГКС	Эффективны	Эффект непостоянный

Осложнения.

Формирование цирроза отмечается у 43% нелеченых пациентов АИГ-1 в течение 3 лет. У большинства пациентов наблюдается хороший ответ на терапию глюкортикостероидами, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров. При АИГ-2 цирроз за 3-х летний период формируется в 2 раза чаще, чем при АИГ-1 (у 82%), что определяет худший прогноз. АИГ-2 более резистентен к иммуносупрессивной терапии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

Лечение.

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды. Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствия минералокортикоидной активности.

Применяют следующую схему.

1-я неделя: преднизолон внутрь 60 мг/сут,

2-я неделя: преднизолон внутрь 40 мг/сут,

3-я и 4-я недели: преднизолон внутрь 30 мг/сут,

Поддерживающая доза: преднизолон внутрь 20 мг/сут.

Относительные противопоказания к применению схемы:

• постменопауза;

• остеопороз;

• сахарный диабет;

• артериальная гипертензия.

С целью повышения эффективности иммуносупрессивной терапии и уменьшения дозы и соответственно побочных эффектов ГКС к терапии нередко добавляют азатиоприн по следующей схеме:

1-я неделя: преднизолон внутрь 30 мг/сут + азатиоприн 100 мг/сут,

2-я неделя: преднизолон внутрь 20 мг/сут + азатиоприн внутрь 50 мг/сут,

3-я и 4-я недели: преднизолон внутрь 15 мг/сут + азатиоприн внутрь 50 мг/сут,

Поддерживающая доза: преднизолон внутрь 10 мг/сут + азатиоприн внутрь 50 мг/сут.

Противопоказания к применению схемы:

• беременность;

• цитопения;

• злокачественная опухоль;

• непереносимость азатиоприна.

Обе схемы лечения одинаково эффективны: 5- и 10-летняя выживаемость пациентов на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94 и 90% соответственно. Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31%. Перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности АИГ, а после отмены – регулярное обследование пациентов не реже 1 раза в 6 мес с применением клинических и биохимических методов. В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессивной терапии М.Р. Manns (1999 г.) рекомендует повышение дозы азатиоприна до 150 мг/сут, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дают основания для назначения других иммуносупрессоров, таких как циклоспорин, такролимус, циклофосфамид.

Показания к трансплантации печени при АИГ определяются как развитием декомпенсированного цирроза или множественными рецидивами заболевания, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии. 5-летняя выживаемость превышает 90%. Посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия не только предотвращает отторжение трансплантата, но и позволяет купировать рецидив АИГ.

Эффективность лечения оценивают по нормализации клинической картины, биохимических показателей и гистологической картины.

Сложная клиническая ситуация возникает при наличии у пациента хронического гепатита С с выраженными иммунопатологическими проявлениями. У таких пациентов возможны три варианта тактики лечения:

1) выбор терапии в зависимости от титров аутоантител (при титре ANA, SMA или анти-LKM-l более 1:80 назначают иммуносупрессоры);

2) лечение иммуносупрессорами ввиду их большей безопасности;

3) подавление аутоиммунного компонента иммуносупрессорами с последующим назначением α-интерферона.

Необоснованное назначение α-интерферона пациентам с АИГ представляет серьезную опасность ввиду возможного ухудшения функции печени вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности. Кроме того, нецелесообразно, а иногда и опасно применение при АИГ препаратов метаболического действия (так называемых гепатопротекторов).

Профилактика.

Специальная профилактика не разработана, вторичная профилактика в какой-то степени может быть направлена на профилактику вирусных гепатитов, комплексное лечение системных васкулитов и диффузных болезней соединительной ткани, ограничения использования лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, контроль воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, своевременную оценку возможности и выраженности различных аутоиммунных реакций.