Дифференциальная диагностика.

Дифференциально-диагностический ряд строится, исходя из синдромов «очагового» и «диффузного» гепатита.

При указаниях на «очаговое поражение» (УЗИ, РКТ) проводится исследование α-фетопротеина для уточнения диагноза первичной гепатомы. Реакция Кацони при подозрении на эхинококковое поражение печени. В более сложных случаях проводится ангиография печени, позволяющая идентифицировать солитарную кисту, поликистоз, ангиому, холангиому, синдром Бадда-Киари.

При «диффузном поражении» желательна пункционная биопсия, помогающая дифференцировать гепатиты, амилоидоз, гемохроматоз, жировой гепатоз, доброкачественные пигментные гепатозы, очаговый фиброз.

Рак печени. Быстрое, неравномерное увеличение органа, сильные боли в животе, особенно в правом подреберье, выраженное похудание, нарастание общей слабости, лихорадка. Появляются признаки застоя в системе воротной вены (асцит, отеки голеней, «голова медузы», геморроидальные узлы и кровотечения, увеличение селезенки), «сосудистые звездочки», желтуха, кишечные кровотечения. Показатели функциональных проб печени изменяются мало. Анемия, тромбоцитоз, высокая СОЭ. Положительная проба на α-фетопротеин при первичной гепатоме. Ультразвуковое исследование, сцинтиграфия, пункционная биопсия печени уточняют диагноз.

Метастатический рак печени. Для исключения метастатического рака печени и первичного ракового поражения легких, желудка, поджелудочной железы, кишечника, половых органов необходимо соответствующее полиорганное исследование.

Эхинококкоз печени. Давящие боли в правом подреберье, большая плотная безболезненная печень; при альвеолярной форме пальпируются узлы «каменистой» плотности. Малопрогредиентное течение болезни. Гиперэозинофилия крови. Положительная реакция латекс-агглютинации с эхинококковым антигеном.

Хронический неспецифический реактивный гепатит при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, энтероколите по результатам клинических, лабораторных, морфологических тестов не отличим от хронического гепатита с минимальной активностью. Улучшение состояния больных, нормализация лабораторных показателей отмечаются при достижении ремиссии основного заболевания.

Стеатоз печени. Пальпируется увеличенная мягкая безболезненная печень. Активность органоспецифических ферментов, СОЭ, тимоловая и сулемовая пробы изменяются незначительно. Уточнение диагноза возможно при пункционной биопсии печени.

Острый вирусный гепатит А. В дебюте болезни (преджелтушный период) - один из трех синдромов.

Первый (самый частый)  «гриппоподобный» вариант: резко выраженная слабость, головная боль, боли в горле, насморк, сухой кашель, субфебрильная температура. Второй вариант  диспептический синдром: тошнота, рвота, вздутие живота, жидкий стул. Третий вариант  артралгии, миалгии, субфебрильная лихорадка.

Ранняя диагностика возможна при углубленном обследовании больного. Пальпируется слегка увеличенная болезненная печень. Повышена активность АлАТ. Желтушный период характеризуется сочетанием желтухи с увеличением печени, брадикардией, гипотонией. Через 3-4 недели наступает выздоровление; при затяжном течении пациент выздоравливает через 1-1,5 месяца.

Острый вирусный гепатит В. В анамнезе за 6 недель - 6 месяцев до развития желтухи – переливание крови, прививка, аборт, экстракция зубов. Преджелтушный период отсутствует. Желтушный период протекает, как правило, тяжелее, чем при гепатите А.

Острый вирусный гепатит С. При парентеральном пути заражения инкубационный период длится от 6 до 12 недель. Течение болезни легкое, активность аминотрансфераз умеренная, хронизация наступает у 40-60% больных. При энтеральном пути заражения инкубационный период составляет 35-40 дней, клиника напоминает таковую при гепатите А. У большинства больных желтуха выражена умеренно.

Острый иктеро-геморрагический лептоспироз (болезнь Вейля-Васильева). Источник инфекции  мышевидные грызуны. Клинические проявления: лихорадка, озноб, миалгии, головные боли, желтуха, геморрагический синдром. Печень увеличена. В моче протеинурия, гематурия, цилиндрурия.

Острый алкогольный гепатит. На фоне хронического алкоголизма после употребления большого количества алкоголя или его суррогатов появляются рвота, острые боли в правом подреберье, желтуха. Нередко отечно-асцитический синдром. Гипербилирубинемия, уробилинурия, повышение уровней аланиновой, аспарагиновой аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы и ее пятой фракции, анемия, высокая СОЭ, гипер-γ-глобулинемия.

Лекарственные гепатиты чаще протекают с холестатическим и цитолитическим синдромами. Отмечается регресс клинической симптоматики после отмены «причинного» препарата; рецидивы гепатита развиваются после повторного его введения.

Гемолитические анемии, как врожденные, так и приобретенные, характеризуются лабораторным синдромом надпеченочной желтухи (высокий уровень непрямого билирубина, отсутствие билирубинурии, уробилинурия, повышенное содержание стеркобилина в кале, ретикулоцитоз, анемия, уменьшение осмотической стойкости эритроцитов и др.).

Рак головки поджелудочной железы, холангит, желчнокаменная болезнь с обтурацией камнем общего желчного протока протекают с синдромом подпеченочной желтухи. Характерны высокий уровень прямого билирубина, билирубинурия при отсутствии уробилина в моче, отсутствие или снижение содержания стеркобилина в кале, высокая активность сывороточных ферментов, ЩФ, ГГТП, гиперхолестеринемия. Для уточнения диагноза используются ультразвуковые методы, внутривенная холангиография, черезпеченочная холангиография, ЭРПХГ, лапароскопия.

Доброкачественный пигментный гепатоз (синдром Жилъбера) описан в 1901 г. французскими терапевтами. При синдроме Жильбера нарушены захват, транспорт и конъюгация билирубина. Различают «врожденный» вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 12-30 лет без предшествующего вирусного гепатита и синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируют после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место так называемая постгепатитная гипербилирубинемия. Причем она может быть связана не только с началом клинических проявлений генетического дефекта (с истинным синдромом Жильбера), но и с развитием хронического вирусного гепатита (ХВГ). Т.е., пациенты с постгепатитной гипербилирубинемией требуют тщательного наблюдения и проведения дифференциальной диагностики между синдромом Жильбера и ХВГ. Синдром Жильбера протекает с ремиттирующим желтушным окрашиванием склер, реже кожи. Желтуха может сочетаться с астено-вегетативным синдромом. В анализе крови - гипербилирубинемия за счет непрямой фракции. При проведении дифференциальной диагностики с хроническим гепатитом учитывают результаты лечения зиксорином, фенобарбиталом. Желтуха, гипербилирубинемия, астенический синдром при синдроме Жильбера купируются зиксорином (капсулы по 100 мг, по 1 капсуле 3 раза в день, 3-4 недели, или по 6 капсул в день 1 день в неделю, всего 3 недели). Аналогичный эффект оказывают фенобарбитал (по 1 таблетке 2 раза в день, 1 неделю, затем по полтаблетки 3 раза в день, 3 недели), бензонал (по 100 мг 3 раза в день, 2 недели).

Осложнения.

Хронический воспалительный процесс в печени в первую очередь опасен переходом в цирроз. Риск развития цирроза печени составляет 7,6; 21,7 и 32,2% за 5, 10 и 15 лет заболевания соответственно. ХВГ с высокой гистологической активностью приводит к формированию цирроза через 7 лет у 80-85% больных. У больных вирусныи циррозом печени риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет 3-5% в год. Вирусы гепатита В и С относят к облигатным карциногенам.

Лечение.

Целью лечения ХВГ являются:

• подавление репликации вируса

• предотвращение осложнений (цирроз, рак печени);

• улучшение гистологической картины печени;

• сероконверсия HBeAg → анти-HBe;

• элиминация сывороточной HBV ДНК;

• нормализация уровня трансаминаз сыворотки крови.

Показания к госпитализации в гепатологический центр, гастроэнтерологическое отделение:

• хронические вирусные гепатиты с умеренной и высокой активностью в фазе репликации вируса;

• развитие осложнений;

• хронические лекарственные гепатиты с высокой активностью.

Показания к госпитализации в терапевтическое отделение:

• хронические гепатиты с малой активностью процесса, в фазе обострения;

• хронические алкогольные гепатиты в фазе обострения.

Больные обеих групп подлежат госпитализации при наличии социальных показаний (одинокие, малоимущие, проживающие в общежитиях и др.). При наличии удовлетворительных домашних условий можно организовать лечение в стационаре на дому или дневном стационаре.

Немедикаментозное лечение

При обострениях ХВГ необходимо соблюденине постельного или полупостельного (в зависимости от тяжести состояния) режима.

Необходима сбалансированная диета. Употребление белка, натрия и жидкости ограничиваются только при декомпенсированном циррозе печени. Диета с исключением жареных, копченых, маринованных блюд. Ежедневное потребление достаточного количества легко усвояемых углеводов (300-500 г), эмульгированных жиров (20-40 г сливочного масла), белков (100-120 г). Полный набор натуральных витаминов.

Рекомендуется исключить прием алкоголя. У лиц, страдающих алкоголизмом, ХВГ протекает тяжело: выше риск развития цирроза печени, карциномы и меньше продолжительность жизни.

Медикаментозная терапия

Лечение хронического вирусного гепатита В.

При обнаружении в сыворотке маркеров репликации HBeAg и ДНК вируса гепатита В, высокой активности аминотрансфераз (2 норм) с гистологическими признаками умеренного или тяжелого воспалительного процесса используют противовирусные препараты: альфа-интерфероны (ИНФ), пэгинтерферон альфа-2а (пролонгированный интерферон) и ингибиторы обратной транскриптазы, в частности аналоги нуклеозидов: ламивудин, ацикловир, рибавирин и др. Выбор конкретного лекарственного средства проводится в индивидуальном порядке (переносимость, доступность и пр.). Критерии эффективности терапии  нормализация активности АлАТ, исчезновение HBV ДНК и HBeAg (с появлением анти-HBe или без них), купирование или уменьшение степени активности воспалительного процесса в печени (по данным биопсии).

Интерферон-альфа. Лечение проводят при ХВГВ, сопровождающемся повышением активности АлАТ (при исходном нормальном уровне АлАТ возможно индуцировать его повышение ГКС), титрах HBV ДНК 10⁸/мл и более, признаках хронического гепатита по данным биопсии печени, при отсутствии декомпенсации функций печени.

Дозы интерферона-альфа в лечении HBeAg-позитивных больных составляют 5 млн МЕ/сут подкожно ежедневно или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 4-8 мес. Если HBeAg в крови отсутствует, курс лечения должен быть длительным. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 недели в течение 8 недель и затем 1 раз в 4 недели. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз.

Наиболее частые побочные эффекты интерферона-альфа. Ранние (чаще на первой неделе лечения)  гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, болезненность глазных яблок, миалгии, артралгии), как правило, исчезает после 4-5 инъекции и не требует снижения дозы или отмены препарата. Поздние (на 2-6 неделе терапии, требуют снижения дозы или отмены препарата)  гематотоксичность (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз); нейротоксичность (сонливость, депрессия, реже судороги); кардиотоксичность (аритмии, артериальная гипотония); аутоиммунный тиреоидит; гиперлипидемия; алопеция, кожные высыпания. Меры контроля: ОАК, уровень печеночных ферментов, электролитов, ЭКГ.

Новая лекарственная форма интерферонов – пегилированный интерферон. В результате присоединения к молекуле ИНФ инертной молекулы полиэтиленгликоля удлиняется период полувыведения, соответственно препарат обладает пролонгированным действием и более высокой терапевтической активностью, нзначается один раз в неделю.

Пэгинтерферон альфа-2а. Лечение проводят при ХВГВ, сопровождающемся повышением активности АлАТ, признаками репликации вируса и воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом. Продолжительность курса терапии 1 год. Наиболее частые побочные эффекты – лихорадка, утомляемость, миалгия, головная боль.

Ламивудин назначается в дозе по 100 мг/сут перорально. У ВИЧ-инфицированных дозу повышают до 150 мг/сут (одновременно назначают другие антиретровирусные препараты). Продолжительность курса лечения – 1 год. После окончания лечения возможно обострение заболевания, поэтому нужно наблюдать пациента не менее 1 года.

Терапия интерферонами противопоказана в следующих случаях.

Абсолютные противопоказания:

• психоз (на момент лечения или в анамнезе);

• тяжелая депрессия;

• нейтропения или тромбоцитопения;

• тяжелые заболевания сердца;

• декомпенсированный цирроз печени;

• беременность или невозможность эффективной контрацепции, лактация;

• неконтролируемые судороги;

• после трансплантации органов (кроме печени) или красного костного мозга;

• аутоиммунный гепатит, декомпенсированный цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома.

Относительные противопоказания:

• аутоиммунные заболевания (например, СКВ, аутоиммунный тиреоидит);

• неконтролируемый сахарный диабет.

Лечение хронического вирусного гепатита С.

Антивирусная терапия при ХВГС показана пациентам с высокой активностью заболевания (в крови присутствуют антитела к вирусу гепатита С, РНК вируса гепатита С, высокая активность аминотрансфераз  2 норм, признаки умеренного или тяжелого хронического гепатита при гистологическом исследовании) и компенсированными функциями печени.

Монотерапия интерфероном-альфа – по 3 млн МЕ/сут 3 раза в неделю подкожно в течение 12 месяцев. При отсутствии ответа (сохранение HCV РНК в сыворотке крови) через 3 месяца от начала терапии целесообразно проведение комбинированной терапии.

Комбинированная терапия:

• Интерферон-альфа с рибавирином. При массе тела  75 кг интерферон-альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1000 мг/сут. При массе тела  75 кг интерферон-альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1200 мг/сут.

• Пэгинтерферон альфа-2а по 180 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином 1000-1200 мг/сут или пэгинтерферон альфа-2b по 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином), дозировка которого определяется в зависимости от массы тела больного (менее 65 кг – 800 мг/сут, 65-80 – 1000 мг/сут, 86-105 – 1200 мг/сут, более 105 кг – 1400 мг/cут).

Ранний вирусологический ответ (контроль HCV РНК) определяют через 3 мес. Если тест остается положительным, то схема дальнейшего лечения должна быть изменена.

Монотерапию пэгинтерфероном альфа-2а (по 180 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю) либо пэгинтерфероном альфа-2b (по 1 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю) проводят при наличии противопоказаний к приему рибавирина (чаще всего – почечная недостаточность, выраженная сердечно-сосудистая патология или ее декомпенсация). Эффективность терапии оценивается через 6 мес. При исчезновении или снижении титра HCV РНК лечение продолжают до 1 года, в противном случае терапию прекращают. Даже если при лечении интерферонами элиминации HCV РНК достичь не удалось, замедляется прогрессирование заболевания и развитие цирроза печени, предотвращается или снижается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Побочные эффекты аналогичны при использовании интерферона-альфа; кроме того, возможны развитие гемолиза и нарушение функции щитовидной железы). При развитии выраженных побочных эффектов уменьшают дозы препаратов либо отменяют их. Кратковременная (менее 2 недель) отмена препарата не влияет на эффективность терапии.

Существуют спорные данные относительно необходимости противовирусной терапии пациентов с низкой активностью заболевания (в частности, при длительном течении гепатита с минимальной гистологической активностью и незначительно увеличенным или нормальным уровнем АлАТ). При оценке целесообразности лечения больных хроническим гепатитом С, имеющих «нормальную» активность АлАТ следует учитывать многочисленные факторы, включая генотип вируса, наличие фиброза печени, возраст больного и т.д.

Противопоказания к лечению рибавирином.

Абсолютные:

• наличие тяжелых заболеваний сердца (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность III стадии);

• почечная недостаточность в терминальной стадии;

• выраженная анемия;

• выраженная депрессия;

• гемоглобинопатии;

• беременность или невозможность эффективной контрацепции.

Относительные:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;

• пожилой возраст;

• употребление алкоголя в гепатотоксических дозах (40 г этанола в сутки) или наркотиков.

Лечение хронического вирусного гепатита D.

Рекомендуется использовать интерферон-альфа 5 млн МЕ ежедневно или 9-10 млн ME подкожно 3 раза в неделю; длительность терапии составляет 6-12 месяцев, однако эффективность такого лечения довольно низкая; кроме того, после её прекращения часто возникают рецидивы. При рецидивах возможно назначение интерферона-альфа в низких дозах (1 млн МЕ ежедневно) на неопределенно длительное время.

Ведение больных с ХВГ

Необходимо динамическое наблюдение за пациентами с ХВГ с учётом течения заболевания и проводимого лечения.

Наблюдение за пациентами с ХГВ, получающими интерферон-альфа:

• клинический анализ крови,

• функциональные пробы печени (0-я, 2-я, 4-я, 8-я, 12-я и 16-я недели),

• концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови (0-я и 12-я недели),

• титр HBV ДНК, наличие HBeAg и анти-HBe (0-я и 16-я недели),

• осмотр врача каждые 4 недели.

После окончания лечения необходима оценка функциональных проб печени каждые 3-4 мес в течение 1 года и исследование серологических маркеров HBV каждые 3-6 мес в течение 1 года.

Наблюдение за пациентами с ХГВ, получающими ламивудин:

• функциональные пробы печени каждые 4-12 недель,

• титр HBV ДНК каждые 12 недель, исследование на HBeAg и анти-HBe каждые 6 мес,

• осмотр врача не реже 1 раза в 3-6 мес.

Наблюдение за пациентами с ХГВ, получающими рибавирин и пэгинтерферон:

• клинический анализ крови (1-я, 2-я, 4-я, 8-я, 12-я недели, затем ежемесячно);

• определение концентрации γ-ГГТП каждые 6 мес и через 6 мес после окончания курса;

• определение активности АлАТ ежемесячно и через 3 и 6 мес после окончания лечения;

• определение титра HCV РНК (3-й, 6-й месяц, в конце курса и через 6 мес после его окончания).

Скрининг на гепатоцеллюлярную карциному показан больным с циррозом печени и включает в себя определение концентрации α-фетопротеина в крови и УЗИ печени 1 раз в 6 мес.

Больные ХГ наблюдаются общепрактикующим врачом или участковым терапевтом; кратность вызовов - не менее 3-4 раз в год.

Профилактика.

Специфическая профилактика гепатита В проводится в соответствии с приказом МЗ РФ от 27.06.2001г. № 229 «О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям». Согласно приказу, все новорожденные прививаются в первые 12 часов жизни (до прививки) БЦЖ. Схема 0-1-6 месяцев. Взрослое население (до 55 лет) должно быть обязательно привито, если они ранее не были привиты. Обследование перед вакцинацией на наличие вирусного гепатита В, если нет указаний в анамнезе, не проводится. Схема 0-1-6 или 0-1-12. Защитным титром считается титр не менее 10 МЕ/мл. Суммарный курс вакцинации с учетом трех дополнительных введений не должен быть более 6 доз. Такая схема вакцинации проводится в группах риска для получения защитного титра антител. Пропущенные дозы вакцинации, необходимые для завершения курса, можно вводить в течение последующих 4 лет без необходимости вновь начинать полный курс.