8. Хронические гепатиты

8.1. Хронические вирусные гепатиты

МКБ-10: В18

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) – хроническое воспаление печени, вызываемое гепатотропными вирусами, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 мес. Подавляющее большинство случаев ХВГ обусловлено вирусами гепатитов В, С и D. Роль других гепатотропных вирусов (G, TTV, SEN и пр.) не доказана.

Эпидемиология.

Гепатит В – одна из самых распространенных инфекеций. В мире насчитывается приблизительно 300-350 млн больных хроническим гепатитом В (приблизительно 5% от всей популяции). Распространенность хронических вирусных гепатитов в разных регионах России достигает 2% населения. В среднем, на участке врача общей практики различными формами учета наблюдается от 5 до 16 больных хроническим гепатитом. Считается, что этот показатель соответствует не более чем ⅓ всех больных данным заболеванием.

Этиология.

До 90% пациентов страдает хроническими вирусными гепатитами после перенесенного острого вирусного гепатита В, С, B+D.

Возбудитель ХВГВ – ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм из семейства Hepadnaviridae. Липопротеидная оболочка содержит поверхностный (австралийский) антиген (HBsAg), ядерный антиген (HBcAg), выявляемый в ядрах гепатоцитов и маркер репликации вируса (HBeAg). HBsAg, HBeAg, антитела (АТ) к ним и к HBcAg (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBc), а также HBV ДНК – наиболее значимые серологические маркеры гепатита В.

Возбудитель ХВГС – покрытый оболочкой РНК-содержащий вирус диаметром 55 нм, относящийся к семейству Flaviviridae. Вирус характеризуется высокой частотой мутаций участков генома, кодирующих белки Е1 и Е2/NS1, что обуславливает значительную изменчивость ВГС и возможность одновременного инфицирования вирусами разных типов. Основные серологические маркеры гепатита С – АТ к AГ HCV (анти-HCV) и вирусная РНК.

Возбудитель ХВГD – неполный РНК-содержащий вирус, для проявления патогенности которому требуется хелперная функция ВГВ. Гепатотропность вируса создается при помощи оболочки, состоящей из HBsAg. Репликация ВГD происходит только в гепатоцитах. Серологические маркеры – АТ к AГ HDV (анти - HDV) и РНК HDV.

Другие этиологические факторы: гепатотоксические лекарственные препараты, алкоголь, аутоиммунные процессы, сочетание различных гепатотропных агентов (вирус плюс алкоголь и др.). У каждого четвертого больного природу болезни выяснить не удается («криптогенный» хронический гепатит).

Патогенез.

Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) развивается в 5-10% случаев после острой формы инфекции. Повреждение печени в большей степени происходит в результате неполноценного иммунного ответа, а не воздействия самого вируса. Клеточно-опосредованный ответ направлен против антигена вируса, что в результате приводит к иммунному лизису инфицированных гепатоцитов. Цитотоксические Т-лимфоциты представляют собой эффекторные клетки, отвечающие за повреждение печени. В последнее время ключевая роль отводится цитокинам. Слабый иммунный ответ приводит к хронизации гепатита. Основными путями передачи вируса гепатита В является парентеральный, половой и от матери к плоду.

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) составляет 90% посттрансфузионных гепатитов. Как правило, острую атаку выявить трудно, так как у пациентов часто нет отчетливых клинических симптомов заболевания. Риск хронизации гепатита С составляет приблизительно 85%. В основе патогенеза заболевания: прямое цитотоксическое повреждение, индуцированные вирусом аутоиммунные реакции и иммунноопосредованное воспаление и повреждение гепатоцитов. Высокий риск хронизации заболевания связан со способностью вируса к изменчивости и ускользанию от иммунного ответа хозяина.

Хронический вирусный гепатит D (delta) (ХВГD) вызывает вирус D, который способен к размножению только в присутствии HBV. Вирус обладает прямым цитопатическим действием. Хотя до конца механизмы клеточного повреждения еще не изучены. Возможна ко- и суперинфекция вирусом D. Эта форма ХГ может протекать очень тяжело и характеризуется низкой эффективностью специфической терапии и неблагоприятным прогнозом.

Основные факторы хронизации вирусных гепатитов:

• затяжное течение острого вирусного гепатита;

• сочетанная вирусная инфекция (гепатит В + гепатит D);

• обострение хронического вирусного гепатита; перенесенный вирусный гепатит С;

• принадлежность пациента к группе риска острых и хронических вирусных гепатитов;

• позднее и неадекватное лечение острого гепатита;

• врожденные и приобретенные дефекты иммунной системы.

Факторы и группы риска заражения парентеральными гепатотропными вирусами:

• любые виды медицинских инвазивных диагностических исследований (например, взятие крови из пальца и вены, биопсии, бронхоскопия, фиброгастроскопия и др.);

• лечебные процедуры (все виды инъекций, переливание крови, хирургические манипуляции на любом органе);

• профессиональные факторы, связанные с возможностью повреждения кожи и слизистых (парикмахеры, специалисты по маникюру, педикюру, татуажу);

• врачи, лаборанты, медицинские сестры служб переливания крови, хирурги, акушеры-гинекологи, патологоанатомы и др.;

• наркоманы, использующие инъекционные способы введения наркотиков (героин и др.);

• гомосексуалисты;

• гетеросексуалы, часто меняющие половых партнеров (половой путь передачи);

• дети, рожденные от больных матерей и носителей вирусов (врожденная инфекция).

Классификация.

Международный конгресс гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994) предложил классификацию, основывающуюся на этиологии заболевания, активности воспалительного процесса и стадии заболевания.

По этиологии:

• хронический вирусный гепатит В, С, D и др.,

• аутоиммунный,

• лекарственный,

• криптогенный,

• наследственный (недостаточность α1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз),

• смешанный (при сочетании нескольких этиологических факторов: вирусы, лекарственные воздействия, алкоголь и др.).

По степени активности:

• неактивный;

• активный (слабо выраженная, умеренно выраженная, выраженная степень активности).

По стадиям процесса:

0 – без фиброза;

1 – слабо выраженный перипортальный фиброз;

2 – умереный фиброз с портопортальными септами;

3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами;

4 – цирроз печени.

При вирусных гепатитах выделяются также две фазы:

А – фаза репликации;

Б – фаза интеграции.

В данную классификацию не вошла алкогольная этиология поражения печени, так как в настоящее время отдельно выделяется алкогольная болезнь печени.

При хроническом вирусном гепатите обязательно установление фазы развития вируса: репликация говорит об активном, прогредиентном течении болезни, определяет показания к терапии противовирусными препаратами.

Критерии фазы репликации хронического гепатита В: обнаружение в сыворотке крови HBsAg, HBeAg, ДНК вируса гепатита В, ДНК-полимеразы, анти-HBсIgM, в ткани печени -HBcAg.

Критерии фазы интеграции хронического гепатита В: наличие в сыворотке крови HBsAg, в ряде случаев в сочетании с анти-HBeIgG и анти-HBcIgG, в ткани печени - HBsAg.

Критерии суперинфекции вирусом гепатита D при гепатите В: РНК вируса гепатита D и антивирусные антитела к гепатиту D класса IgM, в ткани печени - антиген вируса гепатита D. Маркерами интеграции вируса гепатита D являются HBsAg, анти-HBcIgG.

Критерии фазы репликации вируса гепатита С: обнаружение в сыворотке крови антител к вирусу гепатита С, РНК вируса гепатита С.

Степень активности гепатита определяется с учетом данных клиники, активности сывороточных аминотрансфераз: аланиновой (АлАТ) и аспаргиновой (АсАТ). Считается, что минимальной активности процесса соответствует уровень ферментемии ≤ 3 норм, умеренной – 3-10 норм, высокой - >10 норм.

При наличии данных пункционной биопсии печени полуколичественно оценивают выраженность воспалительной инфильтрации портальных трактов и характер некроза гепатоцитов (лобулярный, ступенчатый, мостовидный, мультилобулярный). По сумме баллов А. Knodel выделил хронические гепатиты с минимальной активностью (3-8 баллов), с умеренной (9-12 баллов) и высокой (13-18 баллов) активностью (табл. 8).

Таблица 8.

Индекс гистологической активности в баллах (А. Knodel и соавт.) и индекс фиброза (J.Sciot, V.Desmet).

Показатели	Баллы
I. Перипортальные и мостовидные некрозы: отсутствуют; слабовыраженные ступенчатые некрозы – один или несколько «языков» ступенчатых некрозов в отдельном портальном тракте; умеренные ступенчатые некрозы (до 50% периферии большинства портальных трактов); выраженные ступенчатые некрозы (более 50% портальных трактов); умеренные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы; выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы; мультилобарные некрозы	0 1 3 4 5 6 10
II. Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы: нет; слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или отдельные фокусы, гепатоцеллюлярный некроз долек печени); умеренные; выраженные	0 1 3 4
III. Портальное воспаление: отсутствует; слабое; умеренное; выраженное	0 1 3 4
IV. Фиброз: отсутствует; портальный и перипортальный фиброз; порто-портальные септы (одна и более); портоцентральные септы (одна и более); цирроз	0 1 2 3 4

Примечание: максимальная сумма баллов (без учета фиброза) составляет 18.

Стадия заболевания оценивается клинически (наличие или отсутствие синдрома портальной гипертензии) и гистологически (по выраженности процессов фиброзирования). При пункционной биопсии печени фиброзу дается полуколичественная оценка в баллах (отсутствие фиброза - 0 баллов, слабо выраженный перипортальный фиброз – 1 балл, умеренно выраженный фиброз портальной септы - 2 балла, те же признаки плюс портально-центральные септы - 3 балла, цирроз печени - 4 балла).

Функциональное состояние печени оценивается по клиническим критериям (астенический синдром, «малая» гепатаргия и др.) и комплексу лабораторных показателей. Традиционно считается, что наиболее явными (хотя и поздними) маркерами печеночно-клеточной недостаточности являются уменьшение протромбинового индекса, снижение уровня альбуминов сыворотки крови. В более широком понимании функциональное состояние печени оценивается не только по этим тестам, но и по уровню конъюгированного билирубина, активности АлАТ, АсАТ (маркеры поражения гепатоцитов), активности щелочной фосфатазы и γ-глютамилтранспептидазы (маркеры холестаза, алкогольного поражения), содержанию негемового железа, ферритина (алкогольное поражение, гемохроматоз и др.).

Примеры клинического диагноза:

Хронический гепатит В, фаза репликации, с умеренной активностью, слабо выраженными явлениями фиброза, без нарушения функции.

Хронический лекарственный гепатит с минимальной активностью, умеренно выраженными явлениями фиброза, начальными признаками печеночно-клеточной недостаточности.

Клиника.

ХГВ может протекать бессимптомно и диагностироваться при случайном обследовании. Нередко пациента заставляет обратиться к врачу для обследования немотивированная слабость. Иногда диагноз устанавливается уже на стадии цирроза печени.

ХГВ клинически характеризуются:

• Астено-невротическим синдромом (слабость, чрезмерная утомляемость, раздражительность, снижение настроения и др.);

• Диспептическим синдромом (ноющие, давящие боли в животе, тошнота, усиливающаяся после еды, горечь во рту, отрыжка, вздутие живота, неустойчивый стул и др.), связанным с нарушением дезинтоксикационной функции печени, сопутствующей патологией двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы.

Признаки поражения печени:

• гепатомегалия различной степени выраженности, печень болезненна, уплотнена, край ее закруглен при активном процессе, при снижении активности отмечается уменьшение размеров печени, пальпация становится менее болезненной (консистенция при этом существенно не меняется);

• боль в области печени носит постоянный характер: ноющая, усиливается после физической нагрузки при активном процессе, стихает при уменьшении воспалительных процессов;

• транзиторная желтушность кожи и склер (наблюдается не часто);

• телеангиоэктазии и пальмарная эритема: их выраженность коррелирует с активностью процесса и не всегда указывает на цирроз печени, эти же признаки могут наблюдаться и при выраженной активности ХГВ; улучшение функционального состояния печени сопровождается уменьшением количества сосудистых «звездочек» или их исчезновением, гиперемия ладоней остается значительно дольше (часто до биохимической ремиссии);

• похудание, геморрагические явления (носовые кровотечения, маточные кровотечения, геморрагические высыпания на коже) наблюдаются при высокой активности ХГВ;

• по мере прогрессирования заболевания и трансформации в цирроз печени развивается портальная гипертензия (асцит, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода и др.), появляются и прогрессируют признаки печеночной недостаточности;

• нарушение менструального цикла (у женщин), гинекомастия (у мужчин), уменьшение выраженности вторичных половых признаков, снижение полового влечения, связанные с нарушением метаболизма эстрогенов в печени (обычно при циррозе печени).

Внепеченочные проявления при ХГВ выявляются у небольшого количества больных и обычно представлены вовлечением в воспалительный процесс органов пищеварения (панкреатит), поражением почек (гломерулонефрит), сосудов (узелковый полиартериит и другие васкулиты), щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит). Несколько чаще внепеченочные проявления развиваются при ХГС. Возможны криоглобулинемия, мембранозный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит, реже – синдром Шегрена, плоский лишай, серонегативные артриты, апластическая анемия, В-клеточная лимфома. Необходимо помнить, что выраженные внепеченочные проявления более характерны для аутоиммунного гепатита и для трансформации ХГВ в цирроз печени.

Лабораторно-инструментальная диагностика.

ОАК: лейкопения, увеличение СОЭ, возможны умеренная анемия, лимфоцитоз, лейкоцитоз (при фульминантной форме острого вирусного гепатита).

ОАМ существенно не меняется, однако при высокой активности гепатита возможно обнаружение в моче желчных пигментов (уробилина).

К лабораторным синдромам при ХВГ относятся синдромы цитолиза, печеночно-клеточной недостаточности, иммуновоспалительный синдром и синдром холестаза.

• Синдром цитолиза – основной показатель активности воспалительного процесса в печени, маркерами которого являются повышение активности АлАТ, АсАТ, γ-ГТП, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5.

• Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтетической и обезвреживающей функции печени. Нарушение синтетической функции печени отражается снижением содержания альбуминов, общего билирубина (за счет непрямого), протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов, выявляют при тяжелых формах ХВГ. В связи с диспротеинемией нарушается устойчивость коллоидной системы крови, на оценке которой основаны осадочные или флоккуляционные пробы (тимоловая и сулемовая пробы). Резкое снижение протромбина и проконвертина (на 40% и более) свидетельствует о выраженной печеночноклеточной недостаточности, угрозе печеночной прекомы и комы.

• Иммуновоспалительный синдром характеризуется гипергаммаглобулинемией, изменением осадочных проб, повышением содержания иммуноглобулинов, появлением антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям, нарушением клеточного иммунитета.

• Синдром холестаза характеризуется кожным зудом, потемнением мочи, изменением цвета стула, повышением концентрации в крови компонентов желчи – холестерина, общего билирубина (за счет связанного), фосфолипидов, желчных пигментов и ферментов-маркеров холестаза (ЩФ, γ-ГТП, 5-нуклеотидазы), обычно наблюдают при желтухе.

Оценку обезвреживающей функции печени проводят с помощью нагрузочных проб: бромсульфалеиновой, антипириновой и других, а также определения аммиака и фенолов в сыворотке крови. При поражениях печени наблюдается задержка бромсульфалеина в плазме, снижение клиренса антипирина, повышение концентрации аммиака и фенолов, что свидетельствует о нарушении детоксикационной функции печени.

Определяются сывороточные маркеры гепатитов:

Для ХВГВ: НВsAg, анти-НВs, HВeAg, анти- HВe, анти- HBcIgM, анти- HBcIgG, HBV ДHК.

• Поверхностный НВsAg можно выявить в крови через 1-10 нед после инфицирования, его появление предшествует развитию клинических симптомов и повышению активности АлАТ/АсАТ. Исчезает при неосложненном течении острого гепатита В в течение 4-6 мес после инфицирования, приблизительно в этот период появляется анти-НВs (в период «серологического окна», когда НВsAg уже исчез, а АТ к нему еще не появились, диагноз можно подтвердить обнаружением анти-HBcIgM). Анти-НВs также обнаруживают при вакцинции. При хронизации процесса (или при носительстве вируса) НВsAg из крови больных не исчезает и поэтому нельзя делать вывод о форме заболевания только по наличию в крови данного антигена.

• HВeAg указывает на репликацию вируса в гепатоцитах; определяется в крови больных одновременно с НВsAg, выявляется на ранних стадиях острого вирусного гепатита В. При хронизации воспалительного процесса в печени HВeAg длительное время сохраняется в крови вместе с НВsAg.

• Анти-НВс (АТ к ядерному АГ, в крови не обнаруживаются): важный диагностический маркер инфицирования анти-HBcIgM  один из наиболее ранних сывороточных маркеров ХВГВ и чувствительный маркер HBV-инфекции. Указывает на репликацию вируса и активность процесса в печени. Анти-HBcIgG сохраняются многие годы, свидетельствуя об имеющейся или ранее перенесенной инфекции.

• HBV ДHК (ДНК HBV) и ДНК-полимераза – диагностические маркеры репликации вируса. Определение ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции проводится при решении вопроса о необходимости противовирусной терапии больным ХВГВ и не относится к рутинным методам исследования.

Диагноз ОВГВ подтверждают в крови НВsAg и анти-HBcIgM. При элиминации вируса (выздоровлении) НВsAg должен исчезнуть из крови не позднее чем через 6 мес после начала заболевания (в редких случаях он может сохраняться до 12 мес).

Для ХВГС:

• HCV-РНК – самый ранний маркер инфекции, определяется в сроки от нескольких недель до 8 нед после инфицирования. В случаях выздоровления от ОГВС вирусная РНК исчезает из крови в течение 12 нед (не позже 20 нед) после появления первых симптомов.

• анти-HCV антитела к антигенам вируса гепатита С определяют в крови не ранее чем через 8 нед после инфицирования.

Для ХВГD:

• анти-HDVIgM – основной критерий активной продолжающейся HDV инфекции,

• HDV-РНК (маркер репликации HDV): в отличие от острого гепатита D характерно длительное выявление HDV-РНК в сочетании с высоким содержанием в крови АлАТ.

Анализ кала: снижение содержания или отсутствие стеркобилина из-за прекращения поступления желчи в кишечник при активном процессе.

Определение концентрация в крови онкологического маркера α-фетопротеина (скрининг гепатоцеллюлярной карциномы), исследование нужно проводить в динамике.

Ультразвуковое исследование печени относится к рутинным методам исследования и позволяет выявить увеличение печени, изменение её эхоструктуры, ранние признаки портальной гипертензии и другие признаки цирроза.

Радиоизотопная гепатография выявляет нарушение секреторно-экскреторной функции печени.

Пункционная биопсия – выявляются чаще «ступенчатые», а при высокой активности воспалительного процесса – «мостовидные» и мультилобулярные некрозы паренхимы печени, лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация портальных трактов и долек печени. В репликативной фазе в ткани печени обнаруживаются маркеры репликации вирусов, например, HBV-ДНК в ткани печени, в ядрах гепатоцитов  HBsAg.