Субпопуляции регуляторных т кл Treg, Tr1, Th3 механизмы супрессорного действия.

Основная функия регуляторных Т-кл направленна на контроль иммун ответа, толерантности и преимущественно на подавление избыточных иммунных процессов. Субпопуляция регуляторных CD4+ Т-кл(Treg), осуществляют супрессорную функцию. Известны по крайне мере два варианта регуляторных Т-кл: естественные, спонтанно развивающиеся в тимусе кл(Treg), и адаптивные, формирующиеся на переферии(Th3- и Th1-кл). Все эти кл происходят из CD4+ Т-лимф. Особое место среди регуляторных Т-кл занимают естественные CD25+ CD4+ Т-лимф. Развитие Treg происходит в тимусе на стадии двойных позитивных кл или на сиадии CD4+ лимф. Во время положительной селекции предшественники Treg взаимодействуют с эпителиальными кл тимуса и экспрессируют высокоаффинный рецептор для ИЛ-2(CD25). При взаимодействии с ИЛ-2 в кл индуцируется экспрессия гена фактора транскрипции Foxp3, и кл становятся устойчивыми к аппоатозу. На мембране кл появляются молекулы, обеспечивающие их супрессорные свва и миграцию в зоны воспаления, CTLA4, LAG-3. Зрелые Treg, способные вырабатывать супрессорные ИЛ-10 и ТФР-бета, мигрируют на перефирию. Основная функция этих кл – супрессия аутоагрессивных клонов Т-лимф и поддержание толерантности к АГ плода при беременности. Адаптивные регуляторные Т-кл образуются на переферии из зрелых Т-лимф после АГ стимуляции. Основная функция адаптивных Т-регуляторных кл – контроль иммун ответа, подавление его избыточности. В ходе адаптивного иммун ответа возможно превращение Th в Treg, экспрессирующие Foxp3. Этот процесс происходит при участии толерогенных ДК, АГ и цитокинов ТФР-бета, ИЛ-2. Уровень CD25 на поверхности адаптивных регуляторных Т-кл варьирует. Tr1-кл, продуцирующие ИЛ10, развиваются из наивных CD4+ Т-лимф в ответ на активацию через TCR и CD28 при участии ИЛ10 и ИФН-альфа. Незрелые и обработанные ИЛ10 или ИФН-альфа ДК также способны индуцировать дифференцировку наивных CD4+ Т-кл в Tr1-лимф. Эффективность дифференцировки этих кл возрастает за счет индуцибельного костимулятора (ICOS) с участием ICOS-лиганда. Иммуносупрессорные агенты усиливают образование Tr1-кл. Супрессорная функция Treg реализуется при стимуляции через TCR. При поликлональной или АГспецифической стимуляции регуляторные Т-кл подавляют пролиферацию и выработку цитокинов эффекторными CD4+ и CD8+ Т-кл, супрессируя транскрипцию гена, гена кодирующего ИЛ-2, а также угнетают пролиферацию и выработку АТ В-лимф. Механизм супрессии Т-эффекторов зависит только от цитокинов, но и от прямого межклеточного контакта. В частности, мембранный ТФР-бета в активной форме может участвовать в осуществлении супрессорного эффекта регуляторных Т-кл. Считают, что Tr1- кл играют клучевую роль в переферической толерантности на пищевые АГ и АГ коменсалов. При участии Tr1-лимф ограничивается повреждение тканей в процессе воспалительного ответа на патогены или на некоторые внеклеточные паразиты, индуцирующие главным образом ответ Th2-кл. Th3-кл представляют субпопуляцию Th, секретирующих преимущественно ТФР-бета. Эта субпопуляция Т-кл регуляторов супрессирует преимущественно функцию Th1 и соответвенно развитие Th1-воспалительного ответа. Естественные регуляторные кл имеются также среди CD8+Т-кл. Так, CD8+,122+ -кл рассматриваются как регуляторные Т-лимф, эффективно подавляющие пролифераию и образование ИФН-гама CD4+ и CD8+ Т-кл. Супрессорное действие осуществляется через взаимодействие обычных солекул МНС-1 и альфа-бета-TCR. Непосредственно супрессорный эффектпроявляется через действие ИЛ10. Т-кл играют важную роль не только в развитии и поддержании нормального иммун ответа, но и в развитии аутоиммунитета, противоопухолевого иммун, аутотолерантности, при трансплантации и инфекционной патологии.

Т хелперы фоликулярные(Tfh) взаимодействие с В-кл.

в последние годы открыта новая субпопуляция Т-хелперов, названная фолликулярными Т-хелперами(Tfh); определен их фенотип(CD4+ CXCR5+ ICOS+ STAT3+). Эти кл в зародышевых центрах обеспечивают дифференцировку В-лимф в продуценты высокоаффинных антител, вырабатывают ИЛ-21 и участвуют в образовании зародышевых центров. Кл, экспрессирующие высокоаффинный АГраспознающий рецептор, взаимодействуют с Tfh-кл и дифференцируются в В-кл памяти или предшественники плазматических кл, которые затем мигрируют в медулярную зону. В-лимф с низкоаффинным рецептором подвергается апоптозу.

NKT-кл, роль в иммунных процессах.

Субпопуляция Т-лимф, сочетающая признаки Т-лимф и NK. Эти кл экспрессируют на поверхности молекулы NK-кл и АГраспознающие рецепторы- TCR-CD3. Являясь кл врожденного иммун, NKT выполняют цитотоксическую функцию, регуляторную функцию, активно секретируют ИНФ-гама в ответ на поступление в организм патогенов.

Механизм распознавания лигандов Toll-подобными рецепторами.

TLR различаются по своей спецефичности, однако все эти рецепторы передают сигналы по одинаковому пути. Взаимодействие рецептора с соответвующим лигандом вызывает конфармационные изменения в TIR-домене, взаимодействующим с адапторным сигнальным белком миелоидным фактором дифференцировки 88(MyD88). MyD88 существует в виде гомодимера и содержит 2 элемента: TIR-домен который взаимодействует с TIR-доменом TLR и домен смерти DD, связывающий след элемент сигнального каскада. При распознавании TLR своего лиганда MyD88 соединяется с внутриклеточным фрагментом рецептора. После этого MyD88 через DD- домен связывается и активирует DD-содержащую серин-терониновую киназу IL-1Rсвязанную киназу (IRAK). Затем IRAK диссоциирует из рецепторного комплекса и связывается с TRAF-6. Дальнейшее вовлечение NF-kB и MAP-киназного сигнального пути происходит через активацию киназного каскада, включающего киназы TAK-1 и IKK. Таким образом, TLR инициирует передачу сигнала, связывая внутриклеточным участком TLR адапторные белки: MyD88, TRAP и TICAM. Последующее фосфолирирование и активация приводят к транслокации в ядро фактора транскрипции NF-kB, активирующего гены, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов, катионных противомикробных пептидов и костимулюрующих молекул.