73. Механизмы развития аллергии замедленного типа как проявления иммунопатологии. Клетки и медиаторы опосредующие гзт.

Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа

Иммунологическая стадия ГЗТ. Для случаев ГЗТ активная сенсибилизация связана с образованием комплекса антиген–неспецифический рецептор на поверхности АПК – макрофаге, в котором по ходу эндоцитоза разрушается большая часть АГ. Пассивная сенсибилизация достигается введением в кровь предварительно сенсибилизированных Т-лимфоцитов или трансплантации лимфоидной ткани лимфатических узлов от предварительно сенсибилизированного данным АГ животного. Детерминантные группировки аллергена (эпитопы) в комплексе с белками МНС I и II классов экспрессируются на мембране АПК и представляются антигенраспознающим Т-лимфоцитам.

В индукции ГЗТ принимают участие CD4-лимфоциты, т.е. Th₁-клеткам (хелперам). Основными эффекторными клетками являются CD8-лимфоциты, среди которых выделяют Т-цитотоксические лимфоциты и Т-лимфоциты – продуценты лимфокинов. CD4-лимфоциты распознают эпитопы аллергенов в комплексе с гликопротеинами МСН II класса, в то время как CD8-лимфоциты распознают их в комплексе с белками МСН I класса.

Далее АПК секретируют ИЛ-1, стимулирующий пролиферацию Th₁ и ФНО. Th₁ выделяют ИЛ-2, γ-ИФН и ФНО. ИЛ-1 и ИЛ-2 способствуют дифференцировке, пролиферации и активации Th₁ и Т-цитотоксических лимфоцитов. γ-ИФН привлекает в очаг аллергического воспаления макрофаги, которые за счет фагоцитоза повышают степень повреждения тканей. γ-ИФН, ФНО и ИЛ-1 усиливают в очаге воспаления генерацию оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов, оказывая тем самым токсическое действие.

Т-цитотоксические лимфоциты и Т-киллерные клетки разрушают генетически чужеродные клетки трансплантата, опухолевые и мутировавшие клетки собственного организма, выполняя функции иммунологического надзора. Т-продуценты лимфокинов участвуют в реакциях ГЗТ, выделяя многочисленные (более 60) медиаторы ГЗТ (лимфокины).

Патохимическая стадия ГЗТ. Так как при ГЗТ с аллергеном контактируют сенсибилизированные лимфоциты, то вырабатываемые ими БАВ – лимфокины определяют дальнейшее течение патологических реакций. Среди лимфокинов выделяют следующие группы:

• лимфокины, действующие на макрофагоциты: фактор ингибирования миграции макрофагов, фактор агрегации макрофагов, хемотаксический фактор для макрофагов и другие;

• лимфокины, определяющие поведение лимфоцитов: фактор хелперов, фактор супрессии, фактор бласттрансформации, фактор переноса Лоуренса, ИЛ-1, ИЛ-2 и другие;

• лимфокины, влияющие на гранулоциты: факторы эмиграции нейтрофилов и эозинофилов, фактор ингибирования миграции гранулоцитов и другие;

• лимфокины, влияющие на клеточные культуры: интерфероны, фактор, ингибирующий пролиферацию клеток культуры тканей и другие;

• лимфокины, действующие в целом организме: фактор, вызывающий кожную реакцию, фактор, повышающий проницаемость сосудов, фактор отека и другие.

Патофизиологическая стадия ГЗТ. Структурно-функциональные поражения при ГЗТ обусловлены в основном развитием воспалительной реакции с резко выраженной эмиграцией преимущественно мононуклеаров – лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с последующей клеточной инфильтрацией ими и другими фагоцитами тканей.

(5) Реакция, опосредуемая клеточными механизмами иммунитета. Данный тип реакции обеспечивается сенсибилизированными Т-лимфоцитами, относящимися к особой категории хелперных клеток – Т-хелперы первого порядка, которые оказывают цитотоксическое действие, направленное против антигенов клеточных мембран, с помощью двух известных механизмов: они могут атаковать клетку-мишень с последующим ее разрушением или воздействовать на нее опосредованно через синтезируемые ими лимфокины.

Действие лимфокинов в реакциях ГЗТ направлено на активацию определенных клеток-мишеней – макрофагов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, фибробластов, стволовых клеток костного мозга, остеокластов и других. Активированные лимфокинами клетки-мишени, указанные выше, повреждают или уничтожают измененные клетки, на которых фиксированы антигены, уже своими медиаторами (например, лизосомальными энзимами, перекисными соединениями и другими).

Такой тип реакции развивается при поступлении в организм следующих аллергенов-антигенов:

• микробов (пневмококки, стрептококки, микобактерии), грибов, вирусов (герпес, корь), паразитов (включая гельминты);

• чужеродных белковых веществ (например, коллагена), в том числе содержащихся в растворах вакцин для парентерального введения;

• гаптенов, например, лекарственных средств (пенициллина, новокаина), простых химических соединений (динитрохлорфенола и другие), растительных препаратов, которые могут фиксироваться на мембранах собственных клеток, изменяя их антигенные структуры;

• белковых антигенов гистосовместимости;

• специфических антигенов опухолей.

Механизмы ГЗТ принципиально сходны с другими механизмами формирования клеточного иммунитета. Различия между ними формируются на конечном этапе реакций, которые при аллергических реакциях замедленного типа сводятся к повреждению собственных органов и тканей.

Поступление антигена-аллергена в организм формирует иммунный ответ ИКС, связанный с активацией Т-лимфоцитов. Клеточный механизм иммунитета активируется, как правило, в случаях недостаточной эффективности гуморальных механизмов, например, при внутриклеточной локализации антигена (микобактерии, бруцеллы и другие) или когда антигенами являются сами клетки (микробы, простейшие, грибы, клетки трансплантата и другие). Приобрести аутоаллергические свойства могут и клетки собственных тканей. Аналогичный механизм может включаться в ответ на образование аутоаллергенов при внедрении в молекулу белка гаптена (например, в случаях контактного дерматита и других).

Обычно Т-лимфоциты, сенсибилизированные к данному аллергену и поступившие в очаг аллергической реакции, образуются в небольшом количестве – 1-2 %, однако другие несенсибилизированные лимфоциты изменяют свои функции под влиянием лимфокинов – основных медиаторов ГЗТ. Сейчас известно более 60 различных лимфокинов, которые демонстрируют широкое многообразие своих эффектов на различные клетки в очаге аллергического воспаления. Кроме лимфокинов, в повреждающих реакциях принимают участие, хотя и меньшей степени, лизосомальные ферменты, компоненты кинин-калликреиновой системы и другие медиаторы аллергических реакций, поступившие в очаг повреждения из полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов и других клеток.

Проявления ГЗТ в виде накопления клеток, клеточной инфильтрации и т.п. появляются спустя 10-12 ч после повторного введения специфического аллергена и достигают своего максимума через 24-72 ч. Важно отметить, что при формировании реакций ГЗТ отек тканей практически отсутствует вследствие ограниченного участия в ней гистамина. Зато составной частью ГЗТ является воспалительный процесс, который разыгрывается на второй, патохимической стадии этой реакции вследствие разрушения клеток-мишеней, их фагоцитоза, действия медиаторов аллергии на ткани. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, макрофаги, моноциты). Развивающееся при ГЗТ воспаление является одновременно и фактором повреждения, и нарушения функций тех органов, где оно возникает, и ему принадлежит важнейшая патогенетическая роль в формировании инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.

Воспалительная реакция носит продуктивный характер и обычно нормализуется после элиминации аллергена. Если аллерген или иммунные комплексы не выводятся из организма, то они фиксируются в месте внедрения и отграничиваются от окружающих тканей путем образования гранулемы (см. выше). В состав гранулемы могут входить различные мезенхимальные клетки – макрофаги, фибробласты, лимфоциты, эпителиоидные клетки. Судьба гранулемы неоднозначна. Обычно в центре ее развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием. Клинически реакции ГЗТ проявляются в виде

• аутоаллергических заболеваний,

• инфекционно-аллергических болезней (туберкулез, бруцеллез и другие),

• контактно-аллергических реакций (контактный дерматит, конъюнктивиты и другие),

• реакций отторжения трансплантата.

Разделение аллергических реакций на 5 типов схематично и призвано облегчить понимание сложных процессов аллергии. Все типы аллергических реакций могут наблюдаться у больного одновременно или следовать друг за другом.

Для проявлений ГЗТ характерно следующее:

• ответная реакция возникает через 12-48 часа и более;

• антигены в большинстве случаев токсические вещества;

• сенсибилизация связана с активацией клеточного иммунитета;

• сенсибилизированные Т-лимфоциты, взаимодействуя с АГ, разрушают его или подуждают к этому своими цитокинами другие фагоциты;

• пассивная сенсибилизация достигается парентеральным введением сенсибилизированных лимфоцитов или пересадкой тканей лимфатических узлов, изъятых из организма сенсибилизированного животного;

• нет реакции высвобождения гистамина, а в качестве медиатора аллергии выступают лимфокины;

• реакция тормозится глюкокортикоидами;

• местные реакции слабо выражены;

• воспалительная реакция чаще всего сопровождается процессами пролиферации и возникновением гранулем.