Тканевые и гуморальные механизмы неспецифической резистентности

1. Барьерная функция лимфатических узлов

2. Прочие тканевые механизмы противомикробной защиты

3. Гуморальные механизмы неспецифической резистентности

1. Если микроорганизмы прорывают воспалительный барьер, т. е. воспаление как механизм неспецифической защиты не сраба­тывает, то возбудители попадают в лимфатические сосуды, а оттуда в региональные лимфатические узлы. Барьерфиксирующая функция лимфатических узлов реализуется следующим образом:

• с одной стороны, региональные лимфатические узлы задержи­вают микроорганизмы чисто механически;

• с другой — в них обеспечивается усиленный фагоцитоз.

2. К тканевым механизмам неспецифической противомикробной защиты относятся также ареактивность клеток и тканей и активность естественных киллеров (NK-клеток), которые проявляют свои свойства, если возбудитель, прорвав лимфатический барьер, попадает в кровь.

В норме кровь стерильна, так как обладает выраженным бакте­рицидным действием, которое обеспечивается фагоцитарной ак­тивностью нейтрофилов, макрофагов, эндотелия сосудов. Существенный вклад в бактерицидные свойства крови вносят естественные клетки-киллеры, которые составляют от 2 до 12% лимфоцитов и представляют собой большие гранулосодержащие лимфоциты, обладающие неспецифической противомик­робнои, противоопухолевой, противовирусной и противопаразитарной активностью.

3. К гуморальным механизмам естественной неспецифической противомикробной защиты относятся содержащиеся в крови и других жидкостях организма ферментные системы:

• система комплемента (может также участвовать в специфиче­ской защите). Комплемент — это неспецифическая ферментная система крови, включающая 9 различных протеиновых фрак­ций, адсорбирующихся в процессе каскадного присоединения на комплексе антиген — антитело, и оказывающая лизирующее действие на связанные антителами клеточные антигены. Ком­племент нестабилен, он разрушается при нагревании, хране­нии, под действием солнечного света;

• лизоцим — белок, содержащийся в крови, в слюне, слезной и тканевой жидкости. Он активен в отношении грамположи-тельных бактерий, так как нарушает синтез муреина в клеточ­ной стенке бактерий;

• бета-лизины — более активны в отношении грамотрицательных бактерий;

• лейкины — протеолитические ферменты, освобождающиеся при разрушении лейкоцитов. Они нарушают целостность поверх­ностных белков микробных клеток;

• интерферон — продукт клеток, обладающий противовирусной и регуляторной активностью;

• система пропердина — комплекс белков, обладающих противо­вирусной, антибактериальной активностью в присутствии со­лей магния;

• эритрин.

К выделительным (функциональным) механизмам неспецифиче­ской естественной противомикробнои защиты относятся:

• кашель;

• чихание;

• выделительная функция почек и кишечника;

• лихорадка.

Защита от микроорганизмов — не основная функция этих ме­ханизмов, но их вклад в освобождение организма от них доста­точно высок.

Все многочисленные вышеперечисленные механизмы естест­венной неспецифической противомикробнои защиты активны всегда и в отношении любых микробных агентов: активность этих механизмов не становится более выраженной при повтор­ном или неоднократном контакте с микроорганизмами. Этим механизмы неспецифической противомикробнои защиты отличаются от механизмов специфической противомикробнои резистентности, входящих в иммунитет.

62. Т- и В- системы лимфоцитов, их функциональные различия, этапы дифференцировки, субпопуляции.

Иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки) по функциям подразделяют на эффекторные и регуляторные. Взаимодействие иммунокомпе­тентных клеток с другими регулируют цитокины, известные также как медиаторы иммунного ответа. Лимфоциты выполняют основную функцию иммунной системы — высокоспецифичное распознавание чужеродных и изменённых собственных Аг. В организме лим­фоциты постоянно рециркулируют между зонами скопления лимфоидной ткани. Распределение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция по кровеносному и лимфатическому руслам упорядочены и отражают функции конкретных клеток. При изучении в световом микроскопе лимфоциты имеют одинаковую морфологию, но их функции, поверхностно-клеточные маркё­ры. Индивидуальное (клональное) развитие и судьба различны. Все лимфоциты происходят из единой стволовой клетки костного мозга, но популяции лимфоцитов и других клеток крови развиваются под влиянием различных дифференцирующих факторов. По наличию специфических поверхностных маркёров лимфоциты разделяют на функционально различные популяции и субпопуляции. У млекопитающих основные популяции: Т-лимфоциты, созревающие в вилочковой железе [лат. thymus], В-лимфоциты, созревающие в аналоге сумки [лат. bursa] Фабрициуса у птиц (у человека — костный мозг или лимфоидная ткань кишечника).

Т-лимфоциты

Т-лимфоциты (Т-клетки) выполняют различные функции, в связи с чем их подразделяют на субпопуляции. Т-клетки распознают Аг, в том числе переработанные Аг-представляющими клетками, обеспечивают реализацию клеточных иммунных реакций. Кроме того, Т-лимфоциты взаи­модействуют с В-лимфоцитами в ходе выработки последними гуморальных иммунных реакций. Активация Т-клеток происходит под действием макрофагов.

Созревание Т-клеток. Предшественники Т-клеток (тимоциты) созревают в вилочковой железе. Их дифференцировку регулируют взаимодействия с эпителиальными и дендритными метками стромы тимуса, а также гормоноподобные полипептидные факторы эпителиальных меток тимуса (например, тимозины, тимопоэтины).

Маркёры Т-клеток. Т-клетки обладают маркёрами — специфическими поверхностными белковыми молекулами, присущими тем или иным субпопуляциям этих клеток.

CD-маркёры. При дифференцировке Т-лимфоцитов на их плазмолемме появляются специфи­ческие Аг, выступающие в роли маркёров. Эти так называемые «кластеры дифференцировки» — CD-маркёры [от англ. cluster of differentiation] — указывают на функциональные спо­собности лимфоцитов и некоторых других клеток. CD-маркёры идентифицируют с помощью моноклональных AT. После выхода зрелых клеток из тимуса они экспрессируют CD4 или CD8, а также CD3. При некоторых иммунодефицитах обнаруживают нарушения нормального содержания клеток с тем или иным маркёром (например, СД4⁺-клеток при СПИДе). Т-клетки подразделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем мембранных маркё­ров, в частности CD-Aг.

Рецептор Т-клеток. Т-клетки распознают Аг с помощью двух типов мембранных гликопротеинов — Т-клеточных рецепторов и CD3. Т-клеточный рецептор — гетеродимер, содержащий а- и р-цепи (примерно 98% всех Т-клеток) или 8-цепи (около 1,5-2% клеток) с молекулярной массой 40-50 кД. Т-клеточный рецептор входит в суперсемейство Ig-подобных молекул кле­точной поверхности, участвующих в реакциях распознавания. Механизмы трансмембранной передачи с рецептора Т-клетки остаются неизвестными; предположительно они обусловлены CD3, нековалентно связанными с рецепторами Т-лимфоцитов.

Активация Т-клеток. Для активации Т-клеток необходимо два сигнала от макрофагов. Пер­вый сигнал — представление Аг, второй — секреция активирующего фактора (ИЛ-1). Последний стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИЛ-2, активирующего эти клетки (аутокринная регуляция). Одновременно на мембранах Т-клеток повышается экспрессия рецепторов к ИЛ-2 (CD25).

Субпопуляции Т-лимфоцитов. На основании поверхностных маркёров различают не­сколько субпопуляций Т-лимфоцитов, выполняющих различные функции. Для дифференцировки Т-клеток применяют набор моноклональных AT, выявляющих поверхностные маркёрные CD- Aг [от англ. cluster of differentiation, кластер дифференцировки]. Все зрелые Т-клетки экспрес­сируют поверхностный CD3-Aг; помимо него субпопуляции Т-лимфоцитов также экспрессируют и другие CD-Aг.

CD4⁺ лимфоциты Мембранные молекулы CD4 несут различные популяции клеток, условно разделяемые на регуляторные (хелперы) и эффекторные (Т_гзт).

Т хелперы [от англ. to help, помогать] специфически распознают Аг и взаимодействуют с макрофагами и В-клетками в ходе индукции гуморального иммунного ответа. Отношение CD4+/CD8+ клеток — важный параметр оценки иммунного статуса; в нормальных ус­ловиях отношение CD4+/CD8+ приблизительно равно двум и отражает доминирующее влияние на иммунный ответ стимулирующих факторов. При некоторых иммунодефицитных состояниях отношение обратное (менее 1, то есть СЭ8⁺-клетки доминируют), указывая на преимущественное влияние иммуносупрессорных эффектов; лежит в основе патогенеза многих иммунодефицитов (например, СПИДа). Аг-распознающие Т-лимфоциты «узнают» чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого Аг в комплексе с молекулой МНС на плаз­матической мембране клетки-мишени.

Тгзт [Т-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)] опосредуют реакции ГЗТ.

CD8+ лимфоциты. Мембранные Аг CD8 экспрессируют субпопуляции Т-клеток, разделяемые на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические Т-лимфоциты). Т-супрессоры [от англ. to supress, подавлять] регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность СД4⁺-клеток. Т-супрессоры предотвращают развитие аутоиммунных реакций, защищают организм от нежелательных последствий иммунных реакций. Эти клетки обеспечивают толерантность матери к чужеродным Аг, представленным на клетках вы­нашиваемого плода. Это даёт возможность развиваться чужеродному в иммунном отношении плоду в организме матери. Т-супрессоры дифференцируются из предшественников в результате антигенной стимуляции. По-видимому, активация супрессоров находится вне контроля МНС, и представления Аг макрофагом не требуется. Аутоантигены могут сти­мулировать развитие ауторегуляторных Т-супрессоров. Чужеродные Аг в неиммуногенной форме (гаптены) или иммуногенные Аг в очень высокой концентрации также способны индуцировать специфическую супрессорную активность клеток. После распознавания Аг зрелые лимфоциты препятствуют развитию иммунного ответа, действуя непосредственно на клетки или секретируя супрессорные факторы.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), или Т-киллеры [от англ. to kill, убивать] лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные или видоизменённые аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами, клетки, несущие поверхностные ви­русные Аг). В большинстве случаев функция ЦТЛ также МНС-рестригирована — ЦТЛ рас­познаёт чужеродный вирусный, опухолевый или трансплантационный Аг в комплексе с моле­кулой МНС I на мембране клетки-мишени. Индукция цитотоксических свойств клетки-пред­шественницы Т-киллера происходит под действием двух сигналов. Первый сигнал включает взаимодействие между двумя комплексами: поверхностной молекулой CD8 лимфоцита и ком­плексом эпитоп-молекула МНС I на клетке-мишени. Второй сигнал — ИЛ, секретируемые близлежащими макрофагами и Т-клетками. Т-хелпер играет ключевую роль в стимуляции ЦТЛ в качестве источника необходимых цитокинов, усиливающих их пролиферацию и созре­вание до функционально активных ЦТЛ. Цитотоксический эффект Т-киллеров реализуется через образование в клетках-мишенях пор под действием особых белков — перфоринов. На­рушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки. Т-клетки памяти образуются при первичном иммунном ответе. Специфически распознают Аг и участвуют в иммунном ответе при вторичном попадании Аг. Большинство клеток памяти обладает функциями Т-клеток, экспрессируют CD4 и рестригированы по молекулам МНС II, то есть узнают Аг только на Аг-представляющих клетках в связи с молекулой МНС II.

в-лимфоциты

Известны субпопуляции В-клеток: предшественники антителообразующих (плазматичес­ких) клеток и В-клетки памяти (эффекторы вторичных иммунных реакций). Доминирующую субпопуляцию составляют предшественники антителообразующих клеток, дифференцирующие­ся после антигенной стимуляции в плазматические клетки (плазмоциты), синтезирующие Ig.

Созревание В-лимфоцитов

Из костного мозга пре-В-клетки мигрируют в тимуснезависимые зоны лимфоидных орга­нов. Так, в физиологических условиях в селезёнке В-лимфоциты располагаются в краевой зоне белой пульпы, в лимфатических узлах — в наружной зоне кортикального слоя, где они формируют зародышевые центры фолликулов. Сигналы, определяющие судьбу и дифференцировку этих иммунокомпетентных клеток, поступают из красного костного мозга, стромальных клеток и других клеток иммунной системы. На периферии (вне костного мозга) В-лимфоциты приобретают характерные для них поверхностно-клеточные маркёры. Продолжительность жизни В-лимфоцитов различна — от многих лет (В-клетки памяти) до нескольких недель (клони плазматических клеток).

После антигенной стимуляции В-лимфоциты дифференцируются в шазматические клет (интенсивно синтезирующие и секретирующие AT) и В-клетки памяти. Плазматические кле^тки синтезируют Ig того же класса, что и мембранный Ig В-лимфоцита-предшественника.

Маркёры В-клеток. Основные маркёры В-лимфоцитов — мембранные Ig, при этом клетки одного клона (быстро формирующегося в результате серии последовательных делений потом­ства одной В-клетки) экспрессируют молекулы Ig, специфически связывающие только один эпитоп Аг. Такие клетки синтезируют моноклональные AT, способные распознавать и связы­вать только один Аг. Аг-связывающий участок мембранного Ig В-лимфоцита играет ром клеточного Аг-распознающего рецептора. Помимо мембранных Ig, В-лимфоцит несёт другие маркёры: рецепторы Fc-фрагмента Ig, CD10 (на незрелых В-клетках), CD19, CD20, CD21, CD22, CD23 (вероятно, участвуют в клеточной активации), рецепторы к СЗЬ и C3d, молекулы МНС классов I и II.