2.8.2. Однородительские дисомии и геномный импринтинг

Однородительские дисомии обусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип больного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них обе гомологичные хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения. Однородительские дисомии могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток, а также в митотически делящихся клетках на ранних этапах развития зародыша. В основе патологических процессов, обусловленных однородительскими дисомиями, лежит геномный импринтинг, следствием которого является различное течение заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной экспрессией в потомстве гомологичных генов, полученных от отца или матери. При локализации генов в так называемых импринтированных участках генома экспрессируется только один аллель –отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивен. Такая избирательная супрессия активности импринтированных генов происходит при их прохождении через половые клетки. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза или оогенеза. В настоящее время идентифицировано более 40 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах 7, 11 и 15. К заболеваниям, обусловленным геномным импринтингом, могут приводить не только однородительские дисомии, но и хромосомные перестройки в импринтированных участках генома, чаще всего делеции, а также мутации в генах, подвергающихся импринтингу, и в областях генома, контролирующих процессы метилирования хромосом. Итак, для болезней геномного импринтинга характерным является разное клиническое проявление генетических нарушений, затрагивающих один и тот же район генома, в зависимости от того, имеют они материнское или отцовское происхождение.

Удивительными примерами, иллюстрирующими эти положения, являются хромосомные синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, обусловленные микроделециями в области 15q11-13.

Синдром Прадера-Вилли впервые описан в 1956 году. Частота заболевания 1:85 тысяч новорожденных. При рождении дети малоподвижны, имеют выраженную мышечную гипотонию, у них снижены сухожильные рефлексы, а также сосательный и глотательный, что затрудняет кормление. Характерными признаками является лицевая дизморфия, малый вес, задержка психомоторного развития. После 6-месячного возраста развивается полифагия (дети постоянно испытывают голод),ожирение (жир откладывается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей), обращают на себя внимание непропорционально маленькие кисти и стопы. В пубертатном периоде отмечается проявление гонадотропного гипогонадизма, снижение когнитивных функций и мягкая олигофрения различной степени выраженности. Больные доброжелательны и безинициативны.

Синдром Энгельмана или «синдром счастливой куклы», описанный впервые в 1965 году, проявляется грубой задержкой психомоторного развития, выраженной олигофренией с недоразвитием речи, судорожными приступами и приступами насильственного смеха. Больные поздно начинают ходить, и их походка напоминает движения куклы. Типичным являются астенический тип телосложения и дизморфические признаки: «птичий нос», микрогнатия.

Долгое время причины столь разного течения заболеваний, обусловленных микроделециями в одной и той же цитогенетической области, оставались неизвестными. С использованием методов молекулярной цитогенетики было показано, что при наследовании больным ребенком микроделеции от матери развивается синдром Энгельмана, а при ее отцовском происхождении – синдром Прадера-Вилли.

У больных синдромом Прадера-Вилли в 70% случаев идентифицируются микроделеции области 15q11-13 отцовского происхождения, а в остальных 25% наблюдаются однородительские дисомии материнского происхождения. И в том и другом случае инактивированными оказываются гены отцовского происхождения, локализованные в области q11-13.

Причиной развития синдрома Энгельмана в 68% является 3-5 Мб делеции в области 15q11-13 материнского происхождения, в 7% - однородительские дисомии отцовского происхождения, в 11% - мутации гена UBE3A, локализованного в том же цитогенетическом районе, в 3% - инактивация импринтингового центра и в остальных случаях причины не установлены. Но во всех случаях, когда причины известны, они связаны с инактивацией генов материнского происхождения, локализованных в импринтинговой области.

Таким образом, оба описанных выше хромосомных синдрома обусловлены нарушением эпигенетического контроля экспрессии генов, локализованных в цитогенетической области, подвергающейся геномному импринтингу