2.5.2. Аутосомно-доминантные болезни нервной системы

В качестве примера рассмотрим три группы аутосомно-доминантных болезней нервной системы: моторно-сенсорные полинейропатии, боковой амиотрофический склероз и некоторые формы наследственных факоматозов.

2.5.2.1. Моторно-сенсорные полинейропатии

Моторно-сенсорные полинейропатии, включают различные формы болезни Шарко-Мари-Тута, впервые описанной в 1886 году, и синдрома Дежерин-Сотта. Чаще всего они наследуются по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны редкие аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные формы. В настоящее время идентифицировано более 20 генетических вариантов наследственных полинейропатий. Все эти заболевания представляют собой удивительный пример огромной генетической гетерогенности на фоне относительно однородной клинической картины. Моторно-сенсорные нейропатии делятся на три типа демиелинизирующие (1 тип), аксональные (2 тип) и промежуточные. Каждый из типов разделяется на подтипы, обозначаемые большими латинскими буквами.

Наиболее распространенными являются демиелинизирующие формы с аутосомно-доминантным характером наследования. Клинически болезнь проявляется в виде слабости и атрофии мышц дистальных отделов верхних конечностей с их последующей деформацией. Часто наблюдаются расстройства чувствительности и координации, сухожильная гипо- или арефлексия. Снижена скорость проведения импульса по периферическим нервам. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежит поражение миелиновой оболочки или осевых цилиндров периферических нервов.

В настоящее время известны 4 генетических варианта этих заболеваний – типы 1A-1D. Три из них, очевидно, связаны с нарушением синтеза миелина периферических нервов. Это наиболее частая форма 1А, обусловленная гиперпродукцией интегрального белка компактного миелина периферической нервной системы – pmp22. Гиперпродукция миелинового белка возникает за счет тандемной дупликации гена PMP22. Подобная дупликация выявляется у 70-80% больных с демиелинизирующими моторно-сенсорными нейропатиями.

При другой относительно частой демиелинизирующей болезни Шарко-Мари-Тута типа 1B дефектным также оказывается структурный белок периферического миелина P(0). P(0) составляет более 50% всего белка, присутствующего в миелиновых оболочках периферических нервов. В более редких случаях причиной развития демиелинизирующей моторно-сенсорной нейропатии может быть нарушение регуляции экспрессии генов, участвующих в биогенезе миелина – вариант заболевания 1D. Аутосомно-доминантный синдрома Дежерин-Сотта не является генетически самостоятельной нозологической формой, а представляет собой аллельные варианты болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А, 1B и 1D. Относительно редкие аксональные формы аутосомно-доминантной болезни Шарко-Мари-Тута, промежуточные и аутосомно-рецессивные формы еще более гетерогенны как по количеству вариантов, так и по типам дефектных белков.

2.5.2.2. Боковой амиотрофический склероз

Большая генетическая гетерогенность характерна и для наследственных форм бокового амиотрофического склероза. Для этого заболевания характерно сочетание поражения периферического и центрального двигательного невронов. Клиническая картина складывается из системных мышечных атрофий при наличии высоких сухожильных и периостальных рефлексов, а также патологических стопных знаков. Болезнь дебютирует в среднем возрасте и носит прогрессирующий характер. Паталогоморфологические исследования свидетельствуют об изменениях крупных моторных клеток спинного мозга и их аналогов, расположенных в стволе мозга. Больные погибают от расстройств дыхания спинального характера. В 10% случаев заболевание носит семейный характер с чертами аутосомно-доминантного наследования.

Боковой амиотрофический склероз относится к конформационным болезням мозга. Фундаментальная роль в патогенезе многих нейродегенеративных и некоторых нервно-мышечных болезней принадлежит конформационным изменениям физико-химических свойств ряда нейрональных и мышечных белков. Патогенетический механизм этих болезней объясняется тем, что мутантный белок меняет свою конформацию таким образом, что у него появляется способность к преципитации. В конечном итоге, это приводит к образованию внутри клеток нерастворимых белковых агрегатов, по мере накопления которых происходит гибель специфических классов нейронов. Это и служит основой для развития нейродегенеративного процесса.

Заболевания, обусловленные нарушением клеточных механизмов пространственной укладки определенных белков, имеют очень широкое распространение и не только в неврологии. Достаточно сказать, что конформационные нарушения многих белков, сопровождающиеся образованием патологических белковых агрегатов, являются характерной чертой естественного процесса старения. К конформационным болезням мозга относятся такие нейродегенеративные заболевания как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, прионные болезни, нейродегенеративные болезни экспансии, о которых более подробно мы будем говорить позднее, целая серия наследственных синдромов паркинсонизма, связанных с появлением нейрофибриллярных клубков из агрегатов белка тау (таупатии), амилоидные нейропатии. Хотя причины формирования цитотоксических белковых агрегатов при конформационных болезнях мозга разные, набор белков, способных к подобной модификации достаточно ограничен. В их числе β-амилоид, обнаруживаемый в патологических внутриклеточных образованиях при многих формах амилоидоза, в том числе при болезни Альцгеймера, затем α-синуклеин – при болезни Паркинсона, прионный белок, нейросерпин при семейной энцефалопатии, филаментные белки. Формирование патологических белковых агрегатов может происходить на фоне недостаточности системы убиквитин-протеасомной деградации белков. Поэтому неудивительно присутствие убиквитина в составе многих подобных цитотоксических образований.

У 20% больных с аутосомно-доминантной формой бокового амиотрофического склероза обнаруживаются мутации в гене фермента Cu/Zn-супероксиддисмутазы. Показано, что мутации в гене SOD1 приводят к дестабилизации конформационной структуры фермента, сопровождающейся его агрегацией и преципитацией в мотонейронах. Обнаруживаемые у больных цитоплазматические включения в дегенерирующих нейронах наряду с супероксиддисмутазой содержат также нейрофиламентные белки, убиквитин, α-синуклеин и др. Причем такие включения наблюдаются не только при наследственных, но при спорадических формах бокового амиотрофического склероза. При двух других аутосомно-доминантных вариантах этого заболевания дефектными оказываются нейрофиламентные белки. Разнообразие генетических вариантов бокового амиотрофического склероза достаточно велико.

2.5.2.3. Наследственные факоматозы

Говоря об аутосомно-доминантных болезнях нервной системы, необходимо упомянуть о наследственных факоматозах, относящихся к группе эктомезодермальных дисплазий. Факоматозы характеризуются сочетанным поражением нервной системы, кожных покровов и внутренних органов. Это название впервые предложил в 1923 году голландский офтальмолог J. van der Hoeve, описавший опухолевидные невоидные образования на сетчатке глаза при туберозном склерозе. Термин происходит от греческого слова “факон” – невус. Для многих факоматозов характерна варьирующая экспрессивность. Наряду с тяжелыми клиническими формами, отличающимися крайне неблагоприятным прогнозом, существуют стертые и олигосимптомные варианты. Наследуются факоматозы преимущественно по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, достигающей во многих случаях 75-90%. Факоматозы подразделяются на две большие группы: бластоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз) и ангиоматозы (цереброретинальный ангиоматоз (Гиппеля–Линдау синдром), атаксия-телеангиэктазия, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.). Все факоматозы обусловлены мутациями в генах, относящихся к классу супрессоров опухолей.

Нейрофиброматоз I типа или болезнь Реклингхаузена-Уотсона - наиболее распространенная форма факоматоза с частотой среди населения 1:2500-3000. Клинически нейрофиброматоз I типа характеризуется тетрадой симптомов, описанных еще в 1930 F. J. Darier: а) наличием на коже туловища и конечностей разнокалиберных “кофейных” пятен, в динамике имеющих тенденцию к нарастанию по количеству и размеру. Кожные изменения могут также проявляться в виде участков депигментации, телеангиэктазий, гипертрихоза; б) доброкачественными опухолями кожи и подкожной клетчатки – нейрофибромами, состоящими из смеси клеток Шванна и фибробластов; в) опухолями нервных стволов и окончаний, значительно варьирующими по форме, величине, количеству и не связанными с другими тканями; г) отставанием в физическом и умственном развитии различной степени выраженности.

Ген NF1 характеризуется необычайно высокой частотой возникновения мутаций. Более 50% пациентов имеют вновь возникшие мутации, причем в подавляющем проценте спорадических случаев (90%) мутации имеют отцовское происхождение. Наиболее вероятным механизмом этой мутационной нестабильности, выражающейся в форме геномного импринтинга, является нарушения процесса метилирования гена NF1. Белок, дефектный при нейрофиброматозе I типа получил название нейрофибромин. Он активно экспрессируется в эндотелии сосудов и в гладко-мышечных клетках. В 80% случаев мутации в гене NF1 приводят к преждевременному окончанию синтеза белка. Большая часть из них представлена протяженными внутригенными перестройками. Соматические мутации в гене NF1 идентифицированы в опухолевых клетках злокачественных меланом, нейробластом, анапластических астроцитом, спорадических карцином кишечника и других тканей.

Нейрофиброматоз II типа встречается с частотой 1 на 33-40 тысяч новорожденных. Болезнь дебютирует, в среднем, в возрасте 21-22 лет. Выделяют центральную и спинальную формы заболевания. Клиническая картина определяется локализацией опухолей в веществе головного и спинного мозга. Опухоли мозга могут сопровождаться повышением внутричерепного давления, в результате которого появляется головная боль, рвота. Очаговая симптоматика зависит от места расположения опухоли и вовлечения в процесс черепно-мозговых нервов. Наиболее часто поражается слуховой нерв: невринома слухового нерва может быть одно- или двусторонней, причем в последнем случае может отмечаться грубая деформация продолговатого мозга. У больных с центральным нейрофиброматозом II типа, наряду с типичными двусторонними мультифокальными акустическими невриномами (опухолями восьмого краниального нерва, производными от клеток Шванна), могут развиваться менингиомы, билатеральные вестибулярные шваниомы, шваниомы дорзальных корешков спинного мозга и presenile lens opacities. Также как и при нейрофиброматозе I типа частыми являются изменения со стороны костной системы (задержка роста, сколиоз, кифоз, псевдоартроз, локальный гигантизм). У большинства пациентов с нейрофиброматозом II типа кофейные пятна и периферические нейрофибромы либо полностью отсутствуют, либо их число не превышает шести.

Наследование нейрофиброматоза II типа имеет те же особенности, что и при заболевании I типа, хотя и менее выраженные. Геномный импринтинг выражается в более раннем дебюте и тяжелом течении заболевания при получении мутантного аллеля от матери, по сравнению с теми пациентами, которые унаследовали свою мутацию от отца. Потеря и/или аберрантное состояние локуса NF2 является важным элементом развития не связанных с нейрофиброматозом II спорадических шваниом и менингиом, которые вместе составляют около 30% всех первичных опухолей мозга. Так что продукт гена NF2 также относится к супрессорам опухолей.

Туберозный склероз, описанный французским неврологом Bourneville D.-M. (1880) и английским дерматологом J. J. Pringle (1890), представляет собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью. Популяционная частота заболевания различна в разных возрастных группах – 1 на 30 000 среди взрослых и вдвое больше – 1 на 15 000 – среди детей в возрасте до 5 лет.

Туберозный склероз или эпилойя (эпилепсия плюс анойя - умственная отсталость) характеризуется триадой симптомов: а) кожными изменениями б) судорожными припадками; в) психическими расстройствами со значительным снижением интеллекта. Клинические проявления заболевания складываются в зависимости от преимущественного поражения головного мозга (в виде разрастания глии и появления атипичных мультиполярных клеток в области бугорков), либо кожных покровов. Для последних характерно сочетание пигментированных пятен с участками депигментации в различных отделах туловища и конечностей. Специфичны изменения кожи, часто наблюдаемые в поясничной области в виде "шагреневой кожи". Возможно проявление фиброзного ангиоматоза в области крыльев носа и подбородка. Типичны ахромичные листовидные пятна, околоногтевые фибромы, аденоматозные разрастания сальных желез в виде "adenoma sebaceum" на спинке носа и в виде бабочки на щеках. У большинства больных уже в детском возрасте имеется та или иная степень снижения интеллекта, нарастающая в процессе жизни больного. Умственная отсталость встречается примерно у 70% больных и усугубляется вследствие деструкции мозга. Возможны изменения со стороны глаз в виде застойных сосков или атрофии зрительных нервов, эндокринные нарушения, пороки развития внутренних органов.

Первыми признаками заболевания у детей в возрасте 3-4-х месяцев могут явиться судорожные припадки тонического характера, затем они становятся полиморфными, плохо поддаются лечению. Иногда на глазном дне в области диска зрительного нерва обнаруживаются специфические разрастания, носящие название "тутовая ягода". Для младенческой формы заболевания характерны кардиальные и глазные гамартомы. Неврологические и психические нарушения являются результатом гамартомных туберозных образований по ходу мозговых оболочек, извилин коры головного мозга. Чаще они появляются в области базальных ганглиев, стенок желудочков мозга, реже в области мозжечка, продолговатого мозга. Гамартомы представляют собой скопления атипичных гигантских ганглиозных клеток, а в стенках желудочков содержат, кроме того, ангиоматозную ткань. Возможно вовлечение в опухолевый процесс других органов - почек, печени, сердца с последующей склонностью к малигнизации.

Туберозный склероз представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний со сходной клинической картиной. Примерно 40% семей с туберозным склерозом имеют I тип заболевания, обусловленный мутациями в гене TSC1, локализованном в области 9q32-34. В подавляющем большинстве оставшихся семей болезнь обусловлена мутациями в гене TSC2, расположенным в области 16p13.3. Это II тип туберозного склероза. Белки, кодируемые генами TSC1 и TSC2, были названы гамартином и туберином соответственно. Эти два белка взаимодействуют друг с другом с образованием туберин-гамартинового комплекса, участвующего в негативной регуляции инсулинового сигнального пути. Гиперэкспрессия в системе in vitro каждого из генов TSC подавляет рост и пролиферацию клеток, а также изменяет их морфологию.

В гене TSC2 обнаружено несколько сотен различных мутаций, значительная часть которых составляют протяженные внутригенные делеции. Подавляющее большинство мутаций гене TSC1 приводит к образованию укороченных форм белка - это небольшие делеции, инсерции и нонсенс мутации. Для туберозного склероза характерна высокая частота возникновения новых мутаций, достигающая по разным оценкам 60-65%. В целом, мутации в генах TSC1 и TSC2 объясняют подавляющее большинство семейных и примерно половину спорадических вариантов туберозного склероза с превалирующим вкладом гена TSC2 во втором случае. Клиническая диагностика двух генетических форм заболевания, обусловленных мутациями в генах TSC1 и TSC2, практически невозможна, хотя очевидно, что умственная отсталость значительно чаще встречается у носителей мутаций в гене TSC2. Молекулярная диагностика туберозного склероза достаточно трудоемка из-за генетической гетерогенности заболевания, большого количества экзонов и разнообразия мутаций в каждом из двух генов.

Список аутосомно-доминантных заболеваний может быть значительно расширен.