Противовоспалительные средства (пвс)

ПВС объединяет различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. Различают три фазы последнего: альтерация (повреждения), экссудация и пролиферация.

Первая фаза выявляется только в эксперименте, т.к. клинически она ничем не проявляется.

ПВС делят на 2 большие группы:

• быстродействующие (БД), эффект которых наступает в течение одной недели;

• медленнодействующие (МД) начальный эффект появляется через 3 месяца и полный через 6 месяцев (цитостатики действуют быстрее - 4-6 недель).

Первая группа ПВС в большей степени подавляет экссудативную фазу воспаления, а вторая - пролиферативную. Более подробная классификация ПВС представлена в таблице 1.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПВС Табл. 1

А. Быстродействующие

I. НПВС

1. Первое поколение:

• производные салициловой кислоты (аспирин)

• производные пирозолона (метамизол)

• -«- пирозолидина (фенилбутазон)

• -«- анилина (парацетамол)

2. Второе поколение:

• производные индолуксусной к-ты (индометацин, сулиндак)

• -«- фенилуксусной к-ты (диклофенак)

• -«- фенилпропионовой к-ты (ибупрофен, паароксен)

• -«- оксикама (пироксикам)

2. Третье поколение:

• селективные блокаторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимезулид, набуметон)

• высокоселективные препараты (ЛС 21 века)

2. ГКС

Б. Медленнодействующие ПВС

Иммуномодуляторы:

• препараты золота

• Д-пеницилламин

• производные 4-аминохинолина

• сульфасалазин

• каптоприл

Иммунодепрессанты

1.Неселективные:

• алкилирующие (циклофосфамид)

антагонисты фолиевовой к-ты (метотрексат)

• а нтиметаболиты псевдоазотистые основания (азатиоприн)

2.Селективные: циклоспорин А

БД препараты подразделяются на нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикостероиды )ГКС). МД препараты включают иммуномодулирующие средства, а также группу иммунодепрессантов.

В определенной степени НПВС и ГКС обладают влиянием на иммунитет. Выяснено, что аспирин активирует естественные киллерные клетки (ЕКК) и усиливает синтез интерферона лейкоцитами.

На схеме 1 представлен механизм развития воспаления с более детальной иллюстрацией путей обмена арахидоновой кислоты и образованием провоспалительных простагландинов (Pg).

СХЕМА РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ Схема 1

Т клетки Лимфокины

А нтиген+освобождение Стимуляция Стимуляция

м едиаторов лимфоцитов макрофагов

«Б» Анти- Анти-

клетки тело ген

П ОВРЕЖДЕНИЕ Лизосомальные энзимы

ТКАНИ

С₂₀ жирные кислоты

Тромбоксаны ПРОСТАГЛАНДИНЫ Гистамин

5-гидрокситриптамин

кинины

Агрегация Сенсибилизация Сосудистая Увеличенная

тромбоцитов нервных окончаний дилатация сосудистая

проницаемость

БОЛЬ ТЕПЛОТА ОТЕК

В О С П А Л Е Н И Е

Механизм ПВД НПВС раскрыл Джон Вейн и за это он получил Нобелевскую премию. Данное открытие включает три положения (постулата):

• ПВД обусловлено подавлением синтеза Pg

• ПЭ связаны также с блокадой синтеза их

• чем выше желательный эффект, тем чаще проявляется его токсичность.

Последнее положение хорошо иллюстрируется дозировкой ибупрофена. Так, в дозе 200 мг 3 раза в сутки препарат хорошо переносится, но по ПВД он занимает место в конце десятки. Если суточную дозу ибупрофена (600-1200 мг) превратить в разовую, то ПВД резко возрастает и одновременно возрастают ПЭ (гастротоксичность).

Ибупрофен является рацимической смесью, причем R-изомер обеспечивает аналгетический эффект.

ПВС Схема 2

Г КС

Липокортин

фосфорилаза

А рахидоновая кислота

Л ипоксигеназный ЛОГ ЦОГ Циклооксигеназный

п уть путь

ЦОГ-1 ЦОГ-2

Лейкотриены НПВП Нестабильные Рg

А, Б, С, Д, МДС-А

синтетазы

простациклин тромбоксаны

Рg классические

ЦОГ зависимые эффекты НПВС:

• жаропонижающий

• анальгезирующий

• противовоспалительный

• антиагрегантный

• восстановление месячных при первичной диссменорее

• способствует переношенной беременности и затяжным родам

• гастротоксичность

• аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения

• у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин)вследствие подавления депрессорной функции почек (максимальный эффект у индометацина).

Появились новые данные о механизме действия НПВС. Последние подавляют активацию фактора транскрипции (NF-кв) в Т-лимфоцитах. Этот фактор является индуцирующим агентом транкскрипции, активируемой различными провоспалительными цитокинами (интерлейкин 1) и фактором некроза опухолей (ФНО) и т.д.

НПВС являются производными органических кислот. Различают три поколения:

• первое - производные салициловой к-ты (аспирин)

• -«- пирозолона (метамизил)

• -«- пирозолидина (фенилбутазон)

• -«- анилина (парацетамол)

• второе - производные индолуксусной к-ты (индометацин, сулиндак)

• -«- фенилуксусной к-ты (диклофенак)

• -«- фенилпропионовой к-ты (ибупрофен,напроксен)

• -«- оксикама (пироксикам) и др. препараты

• третье - селективные блокаторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимезулид, набуметон).

Frolich и соавт. Предлагают разделить все НПВС на 4 группы:

• селективные блокаторы ЦОГ-1 (cox-1)- малые дозы аспирина

• неселективные блокаторы ЦОГ-1 (cox-1) и ЦОГ-2 (cox-2) - основные препараты

• селективные препараты (мелоксикам, набуметон, нимезулид) преимущественно блокирующие ЦОГ-2

• высокоселективные блокаторы ЦОГ-2 )целококсиб, флосулид и др. - (препараты 21 века).

Выявлено, что существует по крайне мере 2 изомера ЦОГ: ЦОГ-1 контуитативный, который катализирует образование защитной слизи в желудке, обеспечивает внутрипочечный кровоток и функцию тромбоцитов, блокада его приводит к появлению ПЭ; ЦОГ-2 обеспечивает образование медиаторов воспаления и носит название индуктивный или экспрессивный фермент. Образование его стимулируется цитокинами, ФНО и др. Блокада ЦОГ-2 дает необходимый противовоспалительный эффект.

По механизму взаимодействия НПВС с ЦОГ в последние годы начали выделять три группы:

• первая (ибупрофен, сулиндак, пироксикам) - конкурентно ингибирует связывание арахидоновой к-ты с активным центром ЦОГ путем быстрого образования комплекса фермент-ингибитор;

• вторая (индометацин) - дополнительно изменяет конформацию ЦОГ, что приводит к более медленному формированию вторичного стабильного комплекса фермент - ингибитор и после отмены препарата активность фермента постепенно восстанавливается;

• третья (аспирин) - необратимо связывается с ЦОГ и вызывает ковалентную модификацию комплекса фермент-ингибитор.

В среднетерапевтических дозах противовоспалительный эффект среди НПВС распределяется следующим образом: индометацин >диклофенак>пироксикам>напроксен>ибупрофен>аспирин, по аналгетическому действию: диклофенак>индометацин>метамизил (анальгин)>пироксикам>ибупрофен и по жаропонижающему: диклофенак>пироксикам>метамизил>индометацин.

Исходя из приведенных данных по эффективности, а также по переносимости среди препаратов второго поколения приоритет принадлежит диклофенаку. По последним данным литературы для подавления боли лучше использовать ибупрофен или парацетамол, так как они обладают аналгезирующим эффектом приблизительно таким же как и другие НПВС, но последние более токсичны.

Аспирин в настоящее время применяется в качестве антиагреганта и реже для подавления воспаления. Как антиагрегантный препарат применяется в дозах от 325 до 80 мг в сутки, так как в такой дозе оказывается более чувствительной тромбоксансинтетаза тромбоцитов чем простациклинсинтетаза эндотелия сосудов, что создает условия для преобладания в крови простациклина (уменьшает агрегацию тромбоцитов и увеличивает кровоток в мелких сосудах) над тромбоксаном, действующий противоположно.

Аспирин, особенно при применении как противовоспалительного препарата может вызвать особые ПЭ. Так, за счет токсических метаболитов аспирина через 3-7 дней может развиться синдром Рея: токсическая энцефалопатия с фировой дистрофией печени, а иногда и почек. Летальность достигает до 30%. Факторами риска синдрома Рея являются детский возраст (особенно дети до 3-х лет) и вирусная инфекция. Может наблюдаться развитие аспиринзависимой астмы, включающей приступы удушья, полипоз носа с ринитом и непереносимость аспирина. Иногда это называют синдромом Видаля.

У таких больных наиболее безопасным НПВС является парацетамол, но еще лучше нимесулид, так как редко провоцируют бронхоспазм при гиперчувствительности к аспирину или к другим НПВС. Однако даже нимезулид в дозе 400 мг 2 раза в сутки способен усилить бронхоспазм в этой ситуации, то есть на сегодняшний день отсутствует НПВС совершенно безопасные при аспиринзависимой астме.

Метамизил (аналгин) используется для аналгезии и для снижения температуры тела. Может вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и т.д. В мире в основном метамизил уже запрещен к применению или наложены на него жесткие ограничения, чего нельзя сказать об странах СНГ. Существующие рекомендации об использовании аналгина при остром инфаркте миокарда можно еще как-то объяснено профилактикой болевого шока, то применения его при проведении клизмы таким пациентам не поддается никакой логике.

У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболизму фенацетина - парацитамолу. В обычной дозировке (не более 4 г/сутки для взрослых) препарат не токсичен, однако превышение дозы в 2-2,5 раза (более 10-15 г/сутки) может наблюдаться повреждение почек и он становится гепатотоксичным. Последнее объясняется тем, что один из метаболитов парацитамола обезвоживается путем конъюгации с SH- группами глютатиона, запасы которого истощаются при передозировке и этот метаболит связывается с гепатоцитами с последующим их некрозом (антидотом является ацетилцистеин).

Противовоспалительный эффект НПВС проявляется к концу недели, а полное действие через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с более длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак),пролонгированные формы выпуска (диклофенак ретард). В синовинальной жидкости максимально накапливаются производные индолуксусной к-ты, оксикама.

ПЭ НПВС дают в 17%, а селективные препараты в 10%. При применении последних не развивается анафилактический шок, язвенные кровотечения.

В некоторых случаях а печени индометацин дает метаболит сходный по химическому строению с серотонином, который вызывает головокружение, нарушение сна и даже галлюцинации. На 90% индометацин экскретируется из организма путем канальцевой секреции и при длительном применении возможно повреждение эпителия с развитием интерстициального нефрита (сулиндак этого не вызывает). Может наблюдаться ретино- и керопатия за счет отложения индометацина.

Производным индолуксусной к-ты и оксикама свойственна энтерогепатическая циркуляция.

Наиболее актуальным являются ПЭ со стороны ЖКТ.

Факторами риска гастротоксичности являются:

• вид НПВС (чаще оксикамы, индометацин)

• длительность приема

• большая дозировка

• параллельное применение ГКС

• пожилой возраст пациента

• предшествующие заболевания ЖКТ

• сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, печени.

Окончательные способы профилактики гастротоксичности НПВС пока не разработана.

Предлагается:

• изменение тактики применения (прием после еды, прием минуя желудок)

• использование менее гастротоксичных препаратов (ибупрофен, напроксен)

• прием в пролекарственной форме (сулиндак)

• прием в кишечной оболочке или в углеводистых контейнерах (циклодекстран)

• параллельное применение антисекреторных или цитопротекторных ЛС (блокаторы Н2 рецепторов, пирензепин, сукральфат, де-нол, омепразил).

Наибольшей популярностью пользуются блокаторы Н⁺, К⁺ -насоса (омепразол) и синтетический простагландин мизопростол. Выпускается комбинированный препарат, состоящий из диклофенака и мизопростола под названием артротек. Перспективным считается использование селективных блокаторов ЦОГ-2.

У лиц, принимающихся НПВС на 40-50% уменьшается частота рака толстой кишки. Для аспирина это почти доказано и в настоящее время проводятся проверочные многоцентровые исследования. Непонятно почему такая привилегия только толстому кишечнику. В раковых клетках увеличивается содержание ЦОГ-2, а это увеличивает в свою очередь устойчивость к апоптозу. Таким образом, предполагается, что НПВС обладают противовопухолевой активностью.

Предложен селенсодержащий противовоспалительный препарат - зилеутон (или зилейтон). Он дополнительно обладает иммуномодулирующим (активирует ЕКК) и радийпротекторным действием. ПВД обусловлено блокадой второго ключевого фермента обмена арахидоновой к-ты - ЛОГ. Зилеутон способен восстанавливать обоняние. Увеличение активности ЛОГ отмечено при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите и при указанной патологии начали применять зилеутон, однако более точные показания и результаты лечения пока отсутствуют.

ГКС. По противовоспалительному действию ГКС нет равных ЛС. Кроме этого эти средства обладают иммунотропным, пермиссивным (увеличивает количество адренергических рецепторов и повышает физиологическую активность катехоламинов) и метаболическим действием, влияя на все виды обмена.

В плане темы лекции обсуждаются первые два эффекта ГКС. Противовоспалительное действие последних осуществляется через гены за счет:

• торможения синтеза интерлейкинов и металлопротеаз

• стимуляции синтеза макрокортина (липокортина), блокаирующего активность фосфорилазы клетки в результате чего не высвобождается из оболочки клетки арахидоновая кислота.

ГКС обладают достаточно выраженным антипролиферативным действием, тормозя деление фибробластов.

На иммунитет ГКС осуществляют сложное влияние:

• через противовоспалительное действие

• перераспределение иммуноцитов (лимфоцитов, моноцитов, макрофагов) из циркулирующей крови в иммунокомпентные органы

• уменьшение содержания иммунноглобулинов (в том числе и хелперов) вначале за счет усиления их катаболизма, а при большей дозировке путем блокады синтеза этих белков

• препятствует взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, блокируя тем самым высвобождение биологически активных веществ

• инактивирует Fс фрагмент иммуноглобулинов

Различают 3 основных вида терапии с помощью ГКС:

• заместительная, при этом предпочтение отдается природным гормонам в связи с большим влиянием на минералокортикоидную функцию

• супрессивная при адреногенитальных гормональноактивных процессах

• фармакодинамическая.

Последняя по длительности может быть кратковременной (около недели). Средней длительности (около месяца) и длительная ГКС терапия (многие месяцы или пожизненно).

Кратковременное ГКС терапия используется при неотложных ситуациях (шок, астматический статус и др.) или в супердозах для так называемой пульс-терапии (чаще при аутоиммунных кризах). Длительная ГКС терапия проводится минимально эффективными дозами с оперативной регуляцией этих доз, переход на альтернирующий метод применения. Для улучшения переносимости ГКС используют методы местного применения (мази, ингаляции). Внутрисуставное введение ГКС уже прошло пик популярности. Указывается, что ГКС при ревматоидном артрите тормозят разрастание паннуса и при длительном применении играют роль базисного средства.

Основные ПЭ ГКС:

• повышение массы тела

• повышение АД

• тератогенное действие

• задержка натрия и воды, потеря калия

• остеопороз

• диабетогенный эффект

• петехии и экхимозы

Для более оптимального выбора препарата можно пользоваться таблицей предложенной фирмой «Фармация и Апджон Инк» (см. табл. 2).

БАЗИСНЫЕ ПВС (медленнодействующие). НПВС и ГКС быстро купируют клинические признаки воспаления, однако СОЭ, РТГ -изменения костей, прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не подаются влиянию короткодействующих ПВС. Для этого требуются так называемые базисные ЛС, влияющие более определенно на патогенез заболевания.

Общие особенности базисных средств:

• способны индуцировать ремиссию

• медленное проявление клинического эффекта

• снижают СОЭ и острофазовые протеины

• при ревматоидном артрите снижают уровень ревматоидного фактора

• замедляют прогрессирование РТГ изменений кости и по некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща

• абсолютное большинство из них вызывают токсического характера ПЭ, обычно в первые 3 месяца применения.

Препараты золота представлены кризанолом, санакризином, ауранофином. Механизм фармакологического действия сводится к тому, что макрофаги (моноциты) захватывают коллоидное золото и при этом блокируется высвобождение антигена (процессинг) и его представление Т и В-лимфоцитам (презентация). Если положительный эффект эти ЛС дают в 20%, то ПЭ в 30% случаев, которые проявляются кожными, гематологическими, почечными, желудочно-кишечными и др. клиническими признаками, а в поздний период (после 3 месяцев) - фиброзирующим альвеолитом.

Показаны препараты золота при ревматоидном и псориатическом артрите, а также при дискоидной красной волчанке.

Д-пеницилламин получен путем гидролиза пенициллина. Относится к комлексонам: связывается с медью крови (при болезни Вильсона), тканей (при ревматических процессах), с иммуноглобулинами крови (при иммунокомплексной патологии).

Комплекс иммуноглобулин (IgА с ₁-антитрипсином является маркером деструкции кости. Д-пеницилламин, соединяясь с IgА, высвобождает ₁-антитрипсин с последующей инактивацией протеолитических ферментов и уменьшением деструкции кости.

Показания к назначению Д-пеницилламина гораздо более широкие чем к золоту:

• ревматоидный артрит серопозитивный, с ревматоидными узелками, с васкулитом, с амилоидозом

• некоторые формы системных васкулитов

• полиндромный ревматизм

• хронический активный гепатит

• идиапатический фиброзирующий альвеолит

• болезнь Вильсона (гепато-лентикулярная дегенерация )

При ревматоидном артрите эффективность Д-пенициллина составляет 25-30%.

ПЭ:

• потеря вкуса (связывание цинка)

• изъязвление слизистой рта

• стоматит

• кожные изменения (обычно через 6 месяцев)

• зуд

• тромбоцитопения

• протеинурия

• редко макромастия, клитеромегалия, вирилизация

4-АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ ЛС обладают разнообразными клинико-фармакологическими особенностями:

• противовоспалительным

• противовирусным

• антипаразитарным

• антиоксидантным

• антипролиферативным

• фотопротективным

• гиполипидемическим (снижает общий холестерин крови на 10%) и на 21% уменьшает риск инфаркта миокарда)

• гипогликемическим

• аналгетическим действием

Столь многообразный эффект свидетельствует, что эти ЛС действуют на ключевые биохимические процессы в клетке. В последние годы предполагают, что 4-аминохинолиновые ЛС, являясь слабыми основаниями, селективно накапливаясь в цитоплазме макрофагов (возможно и в др. клетках), увеличивают рН в клетке, что нарушает процессинг и презентацию переработанных антигенов СД⁴⁺Т лимфоцитам. Кроме этого, эти ЛС подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, ингибируют синтез интерлейкина-1, ФНО и др, индуцируют апоптоз иммунокомпетентных клеток и сосудистого эндотелия, способствуют элиминации поврежденных иммунных клетко. Апоптоз ассоциируется с нарушением васкулиризации соответствующих клеток (важно при ревматоидном синовите).

Выявлено, что 4-аминохинолиновые производные уменьшают гепатоксичность метотрексата. Предполагается, что они уменьшают резистентность к ЛС, так как ингибируют насосную функцию гликопротеинов, которые «откачивают» из клетки лекарство.

Применяют из этой группы хингамин (хлорохин, делагил) и гидроксихлорохин (планвенил). ПЭ не частые и обычно не опасные. Например, обратимое нарушение зрения из-за отложения лекарства в роговице и в сетчатке, поседение волос.

Показания к назначению:

• красная волчанка (системная и дискоидная)

• ревматоидный серонегативный артрит, спондилоартрит (болезнь Бехтерева)

• полиндромный ревматизм

• эоззиофильный фасциит

• синдром Шегрена

• ювенильный дерматомиозит

В 1995 г Brandt выявил, что доксициклин предупреждает деструкцию хряща при остеоартрите вследствие нарушения синтеза матричной металлопротеазы. Сейчас получены тетрациклиены без антимикробной активности, но блокирующие гены металлопротеаз.

В конце 40-х годов шведка Сигрид Шварц предложила для лечения ревматоидного артрита сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В настоящее время препарат переживает «ренессанс». Оказалось, что его эффект близок таковому других базисных средств, по переносимости лучше. Есть предположение, что эффективность салазопрепаратов объясняется блокадой липоксигеназы - второго ключевого фермента обмена арахидоновой кислоты.

Каптоприл имеет структурное сходство с Д-пениуилламином, но по его применению в качестве базисного средства в ревматологии пока недостаточно данных.

Цитостатики в лечении не онкологических больных - это всегда последняя ступень, это лекарственная терапия отчаяния. Имеется целый ряд критериев, определяющих назначение цитостатиков. Преимущественно мишенью действия последних являются клетки крови (лимфоциты, нейтрофилы), макрофаги (моноциты), фибробласты, тучные клетки. ПЭ обусловлены или избыточным торможением вышеуказанных клеток или блокадой обмена эпителиальных клеток ЖКТ, урологической системы, метотрексат обладает достаточно выраженным гепатотоксическим действием. Сводные данные ПЭ цитостатиков представлены в табл.3.