Противоаритмические лекарственные средства.

Термин аритмия включает выходящие за рамки нормы ЧСС (90-55 в 1 мин.), нарушение последовательности возбуждения и сокращения отделов сердца, нарушение проведения импульсов, а также сочетанное нарушение образования импульсов и их проведения.

Частота аритмий неизвестна, т.к. большая часть ее не фиксируется больными и врачами. При мониторном наблюдении у мужчин среднего возраста экстрасистолию (Э) выявляют у 70% лиц, хотя у большинства из них отсутствуют жалобы. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, Э выявляются приблизительно у 90%.

На сегодня лечение аритмии является одной из сложнейших проблем не только в общей терапевтической практике, но и в кардиологии. Недаром во многих кардиологических центрах выделена должность ритмолога.

В 1984 г Bigger все аритмии по прогнозу разделил на три группы:

• прогностически безопасные (доброкачественные) аритмии, не требующие противоаритмических средств (ПАС)

• потенциально опасные, требующие фармакотерапии в плановом порядке

• опасные аритмии, требующие неотложной помощи.

Основные факторы, определяющие прогноз аритмии:

• вид аритмии

• фоновое заболевание

• степень изменения миокарда

• возраст пациента

Ряд вышеуказанных факторов являются весьма сложными для оценки прогноза. Так, у наиболее частых аритмий типа Э прогноз зависит от места зарождения их, от вариантов, Например, желудочковые Э Lown разделил на пять классов в зависимости от прогноза. Мерцательная аритмия также является неоднородной с разным прогнозом. Наиболее безопасной считается брадикардитическая постоянная форма мерцательной аритмии, при которой прогноз жизни пациента определяется фоновым заболеванием.

Чем больше изменения в миокарде, тем опаснее становятся любые нарушения ритма.

Большая часть аритмий прогностически безопасна и специального лечения не требует. Это тахи- и брадикардия у молодых, Э без органической патологии сердца ( нормальные границы, отсутствие порока, нет изменения ЭКГ и др.). Применение в такой ситуации ПАС наносит двойной вред:

• экономический

• способствует формированию более опасных аритмий.

В подобных ситуациях нередко достаточно устранить или уменьшить влияние факторов риска ( или провоцирующих моментов):

• отказ от курения

• уменьшение употребления кофе, алкоголя

• борьба с перееданием

• избегать чрезмерных физических нагрузок

• прием сборов лекарственных растений и т.д.

Последние, а также бензодиазепиновые ЛС рекомендуют лицам с лабильной нервной системой, когда пациенты субъективно плохо переносят нарушение ритма.

В настоящее время используется классификация ПАС, предложенной в 1970 г. на международном конгрессе кардиологов Vaughan Williams. В основу этой классификации положен электрофизиологический прин- цип. Было выделено три класса ПАС. В 1972 г. Sinoh H. Добавил четвертый класс (АК), а в 1979 Г Harrison D. разделил I класс на три подкласса ( а, в, с) в зависимости от степени угнетения деполяризации и влияния на продолжительность потенциала действия.

В целом модифицированная классификация ПАС представлена в

таблице 1.

Классы	гр.	Влияние на электрофизиологические параметры
I класс		Блокаторы натриевых (быстрых) каналов.
	а	Умеренное угнетение деполяризации. Увеличение продолжительности реполяризации.
	в	Слабо выраженное угнетение деполяризации. Уменьшение продолжительности реполяризации
	с	Редко выраженное угнетение деполяризации. Отсутствие влияния на реполяризацию.
II класс		Блокаторы АР
III класс		Блокаторы калиевых каналов.
IV класс		Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция)

К первому классу группы «а» относят хинидин, новокаинамид, дизопирамид, к группе «в» - лидокаин, мекситил, дифенилгидантоин (дифенин) и к группе «с» - этацизин, пропрафенон.

Этмозин и гилуритмал (аймалин) имеют свойства всех групп I класса.

С противоаритмической целью могут использоваться любые -АБ. Среди препаратов третьего класса наиболее популярен амидарон, менее известен соталол. В России изучается нибентан. За рубежом используется активный метаболит новокаин амида ацекаинид.

Из АК с противоаритмической целью применяются верапамил и дилтиазем.

Отнесение ПАС к определенному классу обусловлено главным электрофизиологическим действием, хотя многие препараты обладают многогранным эффектом, что представлено в таблице 2.

Табл. 2

Препарат	Свойства классов
	I	II	III	IV
Хинидин	++		+
Новокаинамид	++		+
Дизопирамид	++		+
Лидокаин	+
Дифенин	+
Этацизин	+++
Пропафенон	+++	+
Этмозин	++
Пропранолол	++	++
Соталол		++	+++
Амидорон	+	+	+++	+
Ацекаинид			++
ВЕРАПАМИЛ			++
Дилтиазем				++

Примечание: + - слабый эффект

++ - выраженный

+++ - мощное действие

Препараты Iа класса оказывают слабое влияние на удлинение рефрактерого периода. Это играет решающее значение в возникновении аритмогенного эффекта (желудочковая тахикардия типа «пируэт», многоформная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Классификация ПАС Vaughan Williams неоднократно подвергалась ревизии. Последний раз это случилось в декабре 1990 г. в Сицилии на совещании ритмологов. На нем был принят итоговый документ под названием «Сициалианский гамбит» (шахматный термин), предусматривающий новый подход к классификации ПАС, основанный на их влиянии на аритмогенные механизмы. В то же время была сохранена старая классификация и предложено возратиться к пересмотру существующей группировки приблизительно к 2015 г.

Клинико-фармакологические требования к ПАС:

• должны обладать широким спектром антиаритмического действия

• купировать и предупреждать эпизоды острого нарушения ритма

• обладать ритм-зависимым удлинением рефрактерного периода.

На сегодня ближе этим требованиям соответствует амиодорон.

Наиболее частые врачебные недостатки в лечении аритмии:

• нет поиска и коррекции провоцирующих факторов

• назначение ПАС при прогностически безопасных аритмиях

• нет адекватного выбора ПАС

• продолжительное назначение лекарств

• при частых пароксизмальных нарушениях ритма не назначается профилактические ПАС

• назначение стандартной дозы ПАС.

Приводим краткие сведения об отдельных ПАС, которые важны в практической деятельности врача.

Хинидин в настоящее время используется для медикаментозного восстановления синусового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии и редко для лечения Э, т.к. терапевтическое действие не прогнозируется, частые ПЭ и главное, есть более эффективные и безопасные лекарства.

Новокаинамид играет роль эталонного ПАС. Действует на все отделы сердца, может снижать АД. Если последнее имеет место, то коррегируется введением симпатомиметиков. Стандартное введение новокаинамида и последних всем больным является ошибочным. Очень важно соблюдать величину дозы. Американская ассоциация кардиологов (1992 г) рекомендуют при купировании тахиритмий вводить новокаинамид по 16 мг/кг массы тела за 30 мин под контролем ЭКГ и АД. При уширении QRS на 50% от исходного и QT на 25% этот препарат не вводится.

Дизопирамид применяется с 1967 г. Обладает широким спектром действия. Уширяет QRS и QТ (хотя в меньшей степени чем хинидин). Обладает выраженным холинолитическим действием. Может повышать внутриглазное давление, нарушать аккомодацию, вызывать сухость во рту, тахикардию, запоры, задержку мочи при ДГПЖ и из лекарств I класса максимально угнетает сократительную функцию миокарда. Из-за прямого влияния на сосуды дизопирамид повышает ОПСС. Он более показан при АД с тенденцией к снижению. В целом, авторитет дизопирамида в настоящее время небольшой.

Этмозин обладает широким спектром действия. Оптимисты считают, что его эффект сравним с таковым препаратом Iа класса или даже выше. Пессимисты этмозин относят к малоэффективным ПАС. Из девяти изученных метаболитов этмозина некоторые из них обладают противоаритмической активностью, вызывая атерогенный эффект. Начало через 16-20 ч и максимум на 3-4 день. Эффективность часто связана с величиной дозы.

Пропафенон применяется в клинике с 1977 г. В 80-х г.г. некоторыми учеными принимался за эталонный препарат. Обладает широким спектром действия. Есть активный метаболит. Может кумулировать. По переносимости мало отличается от хинидина, может усилить бронхоспазм.

Первый «в» класс применяется для лечения желудочковых нарушений ритма (исключая дифенин) и общей особенностью является отсутсвие изменения av проводимости.

Лидокаин в 37% случаях предупреждает фибрилляцию желудочков, но у 50% вызывает асистолию. Поэтому в настоящее время отказались от поголовного введения лидокаина больным с инфарктом миокарда. Лидокаин рекомендуют вводить:

• при трансмуральном инфаркте миокарда

• возраст менее 65 лет

• отсутствие условий для дифбрилляции

Амиодорон внедрен в практику в 1967 г в качестве антиангианльного средства, но быстро «поменял место жительства» и перешел в ПАС. Препарат вызывает неконкурентное торможение - и -АР. Увеличивает рефрактерность предсердий, желудочков, av соединений, дополнительных путей. В отличие от -АБ не связывается с -рецепторами, а тормозит активацию аденилатциклазы, способствуя уменьшению количества -АР на мембранных кардиомиоцитов.

Липофилен, накапливается в органах и тканях: в печени в 12 раз, а в легких в 5 раз выше, чем в миокарде. Т-50 28 дней (10-150 дней). В 80-х г.г. охлаждение врачей к амиодорону было обусловлено частыми ПЭ.

Накопление опыта применения амидорона с одной стороны и отсутствие по активности альтернативного ПАС - с другой привел к «ренессансу» препарата в 90-х г.г. Кардиодепрессивный эффект у амиодорона меньше чем у препаратов Iа и Iс. Это единственный ПАП, который можно назначать при СН. Применение препарата у больных инфарктом микарда снижает летальность на 29%, тогда как АБ на 23%.

Соталол представляет собой рацемическую смесь. Противоаритмической активностью обладают оба изомера. Z-изомер обладает -блокируюей активностью и в основном вызывает ПЭ. Д-изомер имеет прямое противоаритмическое действие. В настоящее время стремятся получить Д-соталол в чистом виде.

В отличие от амиодорона:

• не обладает органной токсичностью

• не кумулирует в тканях

• не взаимодействует с дигоксином, тиазидами, непрямыми антиагрегантами

• Д-изомер не влияет на проводимость.

Верапамил применяют при суправентрикулярных эктопических нарушениях ритма и прежде всего при пароксизмальной тахикардии, которую купирует приблизительно в 90% случаях.

Дилтиазем реже вызывает брадикардию, не дает запоров, но чаще снижает АД.

С противоаритмической целью используются соли калия и магния. При гипокалиемии суточная доза калия равна 6-12 гр. В 8 гр. КСl содержится 4 гр. калия и 30 гр. ацетата калия в 5 столовых ложках.

Препараты магния показаны при «пируэтной» желудочковой тахикардии. Внутривенно струйно вводят 2-3 гр за 1 мин сернокислой магнезии с последующей инфузией в течение 2-5 часов со скоростью 3-10 мг/мин.

При необходимости проводится этиотропная терапия.

ПЭ ПАС. Наблюдаются приблизительно у 30%. Частота зависит от вида препарата, дозы и длительности применения.

Различают:

• сердечно-сосудистые осложнения

• брадикардия с появлением аритмии

• тахикардия -«-

• снижение сократимости миокада

• снижение АД

• экстракардиальные ПЭ, обычно не требуют отмены, а лишь коррекции режима дозирования. Исключение составляют ПЭ со стороны ЦНС (лидокаин), лейкопения LE-синдром.

Общим недостатком ПАП является их аритмогенное действие, т.е. появление более опасной по прогнозу аритмии.

Iа классс и амиодорон удлиняют электрическую систолу (Q-Т)и способны вызвать так называемую многофункциональную веретенообразную желудочковую тахикардию или желудочковую тахикардию типа «пируэт», описанную впервые в 1966 г при применении хинидина.

Этому может способствовать:

• гипокалиемия

• гипомагниемия

• прием трициклических антидепрессантов, производных фенатиазина

• низкобелковая пища

• воздействие токсинов (фосфоорганические инсектициды).

Наблюдается чаще у женщин. ЧСС может доходить до 300 в мин. Эта аритмия устойчива к фармакологическим препаратам и к ЭИТ.

Препаратом выбора является серокислая магнезия (см. выше).

Приводим рекомендации американских кардиологов (1994) по выбору ПАС:

• редкие предсердные Э:

1. не подлежат лечению

2. если фоновым заболеванием является ИБС, то -АР

3. если они предшествуют мерцательной аритмии и супревентрикулярной тахикардии показаны Iа

• политопные предсердные Э:

1. -АР, амиодорон, верапамил (отдаленных результатов нет)

• реципрокные суправентрикулярные тахикардии - купирование:

1. Массаж glomus caroticus и др.

2. в/в аденозин, АТФ, верапамил или дилтиазем, амиодорон, новокаинамид, пропафенон

• профилактика:

1. редкие приступы - ничего не показано

2. блокаторы av проводимости: -АР, аминодорон, АК

3. при отсутствии эффекта, добавляются Iа

4. в тяжелых случаях деструкция av соединения

• предсердная пароксизмальная тахикардия

• купирование 1. Новокаинамид

• профилактика 1. Амиодорон

• трепетание предсердий - купирование:

1. Кардиоверсия (ЭИТ).

2. Блокада av-проводимости, часто плюс Iа и Iс или III класса.

• профилактика:

1. Iа, Iс или III

2. при отсутствии эффекта имплантация ИВР

• мерцательная аритмия:

• восстановление ритма и снижение ЧСС:

1. Дигоксин

2. -АР

3. верапамил или дилтиазем

4. кардиоверсия

• плановая терапия:

1. Iа и Iс до 2-х суток (эффект 70-90%)

2. больше 2-х суток - 20-30%

• профилактика:

1. блокада av проводимости и Iа либо моно терапия Iс

2. прежде всего амодорон

• ЖЭ:

1. Лечение не требуется

• желудочковая форма параксизмальной тахикардии:

1. при WPW лечение не нужно

2. если есть обморочные явления - электрофиз.обследование, а далее ПАС

3. перенесенный инфаркт миокарад - соталол, амиодорон.