31

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЕ РБ

ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра общей и клинической фармакологии с курсом ФПКс

Н.Г. ГУРИН

Пособие по клинической фармакологии для курсантов и студентов старших курсов

(избранные лекции)

г. Витебск, 2000

Противогипертензивные ЛС

У взрослого населения артериальная гипертензия (АГ) встречается в 15-20% случаев, причем более 90% приходится на гипертоническую болезнь (ГБ).

На 1999 г. по уровню АД различают:

• оптимальное: систолическое (САД) меньше 120; диастолическое (ДАД) 80 мм.рт.ст.

• нормальное: САД менее 130, а ДАД менее 85 мм.рт.ст.

• повышенное нормальное САД 130-139, а ДАД - 85-89мм.рт.ст.

• АГ I степени: САД 140-159, ДАД - 90-99

• пограничная: САД 140-149, ДАД - 90-94 мм.рт.ст

• АГ II степени: САД 160-170, ДАД 100-109

• АГ III степени: САД 180, ДАД  110

• систолическая АГ: САД 140, ДАД <90

Выделение повышенного нормального АД при наличии других факторов высокого риска (сахарный диабет) требует назначения противогипертензивных ЛС (ПГС). При II ст АГ имеются поражения органов мишеней, а при III ст. - их повреждение.

АГ I ст. носит название мягкой гипертонии и на ее долю приходится около 60% всех случаев, АГ II ст. называется умеренной и АГ II ст. - тяжелой и число ее составляет не более 5%.

Патогенез ГБ достаточно расшифрован, однако до сих пор не выявлено первичное звено. Г.Ф.Ланг предложил нейрогенную теорию патогенеза АГ, своеобразный невроз сердечно-сосудистой системы. Каплан и соавт. выдвинули гипотезу о наследственном дефекте трансмембранного транспорта катионов натрия и кальция.

В табл. 1 представлены звенья регуляции АД.

Центр регуляции АД в головном мозге

Симпатоадреналовая система ₁ ЮГА РААС

сократимость напряжение гладкой АПФ альдостерон

миокарда мускулатуры резистив-

ных сосудов

АД=сердечный выброс Х ОПСС калликреинкининовая

с истема

Преднагрузка

в енозный ОЦК ОЦК

тонус

Потребление Экскреция воды и натрия почками

поваренной соли

Главными факторами поддержания АД является сердечный (ударный) выброс крови и общее периферическое сопротивление (ОПСС). Между симпатоадреноловой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) существует тесная связь.

Около 30 лет тому назад говорили, что ГБ I ст. нечего лечить, II ст. нечем лечить, а II ст. некого лечить. С 60 годов началось производство и внедрение в клинику высокоэффективных ПГС. Начало этому было положено использованием для лечения АГ диуретиков и -блокаторов. Сейчас нет сомнений относительно того, надо ли лечить АГ, так как статистика показывает, что лечение продлевает жизнь пациентов, улучшается ее качество, снижается число сосудистых осложнений. В то же время лечение АГ пока не разрешенная проблема. В этом прежде всего повинны сами больные. Так, в России лечат АГ только 27% мужчин и 53% женщин.

Клинико-фармакологические требования к ПГС:

• существенно снижать АД или нормализовать его без нарушения качества жизни

• не вызывать ортостатического коллапса

• иметь длительный Т-50

• не нарушать липидный, углеводный и др. обмены

• уменьшать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) , обладать кардиопротективным эффектом

• обладать вазо- и нефропротекторным действием

• не иметь привыкания

• иметь адекватное отношение стоимости и эффективности

Пока что ближе всего этим требованиям соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Краткий комментарий к вышеприведенным требованиям. Гуанетидин (октадин) и ганглиоблокаторы хотя и сильно снижают АД, но часто нарушают качество жизни и от их помощи врачи отказываются. Ортостатический коллапс чаще всего вызывают ПГС, расширяющие вены, и это уменьшает приток крови к сердцу, уменьшается УО и появляются явления гипотонии. Это прежде всего блокаторы -рецепторов и ИАПФ. На эти и другие ПГС синдром гипотонии чаще всего наблюдается при приеме первой дозы. Медработник должен при назначении или выдаче впервые больному ПГС дать рекомендации:

• начать прием с половинной дозы указанной в сигнатуре

• лучше начать прием в выходной день

• после приема несколько часов (около 2 ч.) находиться дома

• отменять ПГС следует постепенно для профилактики синдрома отмены.

В связи с невозможностью прогнозировать стрессовые воздействия на гипертоника требуется постоянная противогипертензивная концентрация ЛС в крови, а также очень важно, чтобы они предупреждали утренние сосудистые осложнения. Это можно обеспечить ЛС с длительным Т-50. Кроме этого, у пациентов наблюдается большая приверженность к одно- и двухкратному приему лекарств.

Важно не только снижение АД, но и отсутствие у ПГС способности активировать другие факторы риска ИБС, заменяя одни факторы риска на другие. Известно, что -блокаторы без ВСА (см. ниже) или, по другим данным, неселективные лекарства способны усиливать нарушение липидного обмена. Не разрешен окончательно вопрос о влиянии диуретиков на липидный обмен. Есть данные, что только в дебюте применения может он нарушаться, а при дальнейшем использовании эти нарушения ликвидируются.

Улучшают липидный обмен -блокаторы, индапамид, возможно ИАПФ, антагонисты кальция (АК). Диуретики могут снижать толерантность к углеводам.

Между ГЛЖ и уровнем АД не всегда прослеживается прямая связь. У лиц с семейной АГ иногда находят ГЛЖ раньше повышения АД. Наличие ГЛЖ способствует:

• развитию сердечной недостаточности

• развитию инфаркта миокарда

• нарушению ритма сердца

• возникновению внезапной смерти.

В настоящее время выяснено, что все основные группы ПГС уменьшают ГЛЖ, даже диуретики гидрохлортиазид и хлорталидон, но не фурсемид. Эти данные получены в начале 90-х годов. На 1998 г по степени влияния на ГЛЖ ПГС располагаются так: антагонисты кальция > ИАПФ > диуретики > -блокаторы > -блокаторы. Представлены данные за предшествующие пятилетние исследования.

В связи с длительным и нередко всю жизнь применением ПГС необходимо принимать меры для профилактики развития толерантности (привыкания). Желательно иметь несколько ПГС и менять через месяц.

Очень важно, что группы ПГС снижают АД у 50-70% у лиц с мягкой и умеренной АГ, причем у первых способны даже нормализовать.

Принципы лечения АГ:

• коррекция или смягчение факторов риска

• немедикаментозное лечение

• фармакотерапия с регуляцией дозы, режима дозирования, выбора ПГС

• постоянный прием лекарства при стойкой АГ.

Цели лечения:

• продление жизни пациентов

• предупреждение сердечно-сосудистых осложнений

• улучшение качества жизни.

Ошибки врачей в лечении АГ:

• игнорирование немедикаментозных методов лечения

• раннее назначение комбинированного фармакологического лечения

• частое использование клонидина (клофелина)

• нет коррекции факторов риска

• отсутствие должного контакта между врачом и пациентом.

На 1999 г. выделяют следующие группы ПГС:

• диуретики

• -блокаторы

• антагонисты кальция (АК)

• ИАПФ

• -блокаторы

• блокаторы ангиотензиновых рецепторов

• стимуляторы центральных постсинаптических ₂ и имидазольных (I) рецепторов.

ДИУРЕТИКИ (тиазиды и им подобные ЛС) для лечения АГ принимаются с 60-х годов. Эти средства снижают АД вследствие:

• уменьшения ОЦК

• снижение содержания натрия в стенках сосудов, что увеличивает их просвет и уменьшает их реакцию на норадреналин и ангиотензин-2

• уменьшение концентрации в сосудах кальция ионнобменного (индапамид)

По длительности действия диуретики подразделяются на :

• короткого действия, Т-50 около 6 ч (фурсемид)

• среднего действия, Т-50 около 15 ч (гидрохлортиазид)

• длительного действия, Т-50 24-36 ч (индапамид и др.)

Фурсемид не соответствует ряду требованиям, предъявленным ПГС:

• короткий Т-50

• действует на нефрон до macula densa (плотное пятно), что увеличивает степень активации ЮТА

• не уменьшает ГЛЖ

Препарат можно использовать для купирования гипертонического криза (можно под язык) или для коррекции задержки жидкости, вызванной другими ПГС.

На сегодня эталонным ПГС из группы диуретиков является индапамид (арифон, индап, лескоприд). В первоначальных сообщения отрицался вообще диуретический эффект индапамида, но иногда все же он наблюдается и в нерезкой степени.

Индапамид снижает АД путем:

• снижения кальция в мускулатуре артериальных сосудов

• уменьшения натрия в стенке сосудов

• увеличения содержания в крови депрессорных веществ

Особенности индапамида:

• принимается один раз в сутки

• диуретический эффект невыражен и кратковременный

• уменьшает ГЛЖ

• обладает нефропротективным действием

• не нарушает липидный и углеводный и др. обмены

• хорошая переносимость

Эффективен по данным создателей препарата (фирма «Сервье) в 85% случаев.

Гидрохлортиазид действует на нефрон после macula densa и в связи с этим он меньше активирует ЮГА чем фурсемид. Доза 12.5-25 мг в сутки, реже до 50мг.

Многие ПЭ дозозависимые, в частности снижение АД. Принимают 1-2 раза в сутки (утром и днем). Диуретический эффект угасает к 3-5 дню, а гипотензивное действие нарастает. При АГ диуретики назначают по двум схемам: прерывистый для коррекции задержки жидкости, обусловленной другими ПГС и для купирования криза и чаще принимают в непрерывном режиме.

Достоинства диуретиков:

• доступность

• удобны в применении

• быстрое действие

• хорошо переносятся

• нет привыкания

Недостатки:

• не предупреждает стрессовое повышение АД

• способны вызвать метаболические нарушения: липидного (пока не доказано), углеводного, электролитного (снижение калия в крови), пуринового (обострение подагры)

• чрезмерно снижать АД

• редко вызывают импотенцию

• способны дать аллергические реакции (кожные сыпи)

Беттаадреноблокаторы (АБ) также начали приниматься для лечения АГ с 60-х годов. В Англии под руководством профессора Блейка в начале 60-х годов (1963-64 г.г.) были синтезированы первые -блокаторы. За эти работы и за созданиециметидина Блейк удостоен Нобелевской премии за 1988 г. Ныне многоцентровые контролируемые исследования доказали их эффективность в лечении АГ. Доказано, что эта группа средств, наряду с диуретиками продлевают жизнь больным АГ, уменьшают частоту сосудистых катастроф.

АБ представляют аналоги адреналина и норадреналина с небольшими изменениями, которые вместо стимуляции селективно и обратимо блокируют -рецепторы. Последние в организме распространены неравномерно: в миокарде и в ЮГА преобладают ₁-адренорецепторы (АР), в других органах - ₂- и - АР.

АБ являются основой лечения сердечно-сосудистых болезней и не только. По выражению Российского ученого Б.А. Сидоренко без этих ЛС он бы не хотел нынче быть врачом.

Механизмы снижения АД:

• уменьшение ЧСС и сократимости миокарда, что снижает УО на 15-20%:

• блокада ЮГА и уменьшения уровня активного ренина на 60%

• блокада центральных симпатических механизмов в гипоталамусе, в лимбической системе.

В настоящее время на аптечном рынке имеется много АБ и их количество все увеличивается. Фармакокинетические (ФКК) параметры многих АБ представлены в таблице 1.

Препарат	Т-50 в ч.	Связь с белком в %	Биодоступность	Выведение печенью	в % почками
Атенолол	6-9	5	40-50	10	90
Ацебутолол	3-4	25	20-60	60	40
Бетаксалол	15-20	50	90	25	75
Бисопролол	10-12	30	90	50	50
Метопролол	3-4	10	50	100	0
Надолол	14-24	25	30-40	0	100
Окспренолол	1-4	80	24-60	100	0
Пиндолол	3-4	57	90	60	40
Пропранолол	2-5	93	30-40	100	0
Соталол	7-18	0		20	80
Толинолол				10	90

Для АГ в Республике Беларусь из АБ наиболее популярен атенолол. Перспективными считаются бетаксалол и бисопролол, хотя гипотензивное действие новых АБ мало отличается от старых, но они дороже.

По дополнительным клинико-фармакологическим эффектам различают «чистые» АБ и препараты с частично стимулирующим действием (ВСА-внутренняя симпатомиметическая активность). Последний эффект обусловлен наличием дополнительной боковой химической группой. Это действие проявляется при снижении активности -АР (в покое). С наличием ВСА в АБ связывают их меньшее влияние на ЧСС, на сократимость миокарда. При физической ( или психической) нагрузке «срабатывает» блокирующее действие, т.е. эти АБ выступают в роли своеобразного кардиомодулятора.

Различают селективные АБ (действуют на ₁) и неселективные ( на ₁ и ₂). Селективность носит условный характер, т.к. с увеличением дозы она исчезает. К первым относят атенолол, метопролол, ацебуталол, ко вторым - пропранолол, пиндолол, окспренолол.

По растворимости в жидкости АБ различают:

• липофильные: пропранолол, метопролол, талинолол, окспренолол

• гидрофильные: атенолол, соталол, надолол

• липогидрофильные: ацебутолол, пиндолол.

Первые хорошо всасываются в кишечнике (около 80%), на 80-100% метаболизируются в печени, имеют короткий Т-50, хорошо проникают через гематоэнцефалитический барьер (ГЭБ). При патологии печени следует воздерживаться от назначения или в меньшей дозировке. Учитывая то, что пропранолол имеет активный метаболит, выводящийся почками, при ХПН этот препарат не является оптимальным.

Гидрофильные АБ не метаболизируются и выводятся в чистом виде из организма почками. Их не рекомендуется назначать при ХПН.

Для лечения АГ оптимальными АБ являются атенолол (тенормин, атеносан и др.), ацебутолол (сектраль).

Следует указать, что по противогипертензивному действию между отдельными фирменными препаратами наблюдается существенное различие. Максимально эффективен английский препарат тенормин.

Как уже указывалось, перспективным АБ является бетаксалол (локрен). Его Т-50 15-20 ч. Биодоступность 85-90%. Эффект наблюдается у 80% т.е. выше чем у атенолола и метопролола и сильнее его противоишемическое действие, а селективность в 4 раза выше.

Чувствительность -АР с возрастом снижается, однако кардиоселективные препараты хорошо переносятся и их можно назначать при сочетании АГ с ИБС.

Достоинства АБ:

• доступность

• безопасность при правильном подборе пациентов

• эффективность

• увеличивают продолжительность жизни.

Недостатки:

• имеются ПЭ

• у курильщиков у липофильных АБ снижен гипотензивный эффект.

Дозировать АБ следует, начиная с небольшой дозы с постепенным увеличением ее до эффективной или до появления ПЭ. Дозу увеличивают через 4-6 дней, т.е. на фоне максимального эффекта действия АБ. Предпочтительно принимать АБ перед работой. Учитывать и биоритмы. Средняя доза атенолола составляет 25-100 мг., пропранолола-ретард - 60-240 мг в сутки.

ПЭ АБ носят обычно фармакодинамический характер. Как правило они возникают там, где имеются исходные часто клинически скрытые изменения функции -АР в том или ином органе, а АБ лишь манифистируют эти отклонения.

ПЭ обусловленные блокадой ₁-АР:

• брадикардия (ЧСС меньше 50 в 1 мин.), однако следует отметить, что исходный редкий пульс (60-50 в мин.) относительно устойчив в АБ, т.к. она рефлекторная при ГБ, а ЛС уменьшают напряженность этого рефлекса

• атрио-вентрикулярная блокада (а-v блок)

• снижение сократимости миокарда

• синдром отмены из-за увеличения плотности -АР, а при отмене АБ резко увеличивается реакция организма на катехоламины (гипертонический криз, внезапная смерть, инфаркт миокарда, обострение течения стенокардии)

• чрезмерное снижение АД.

ПЭ обусловленные блокадой ₂-АР:

• обструкция (нарушение проходимости) бронхов

• усиление дискенизии ЖКТ

• нарушение периферического кровообращения, зябкость конечностей. Это обусловлено тем, что на фоне гиперреактивности -АР наблюдающейся при сосудистой патологии, реципрокно повышается активность ₂-АР, а блокада последних нарушает сдерживающий эффект. Играет роль также снижение УО

• нарушение углеводного обмена. При сахарном диабете I типа могут наблюдаться явления гипогликемии из-за выпадения компенсаторного повышения сахара в крови за счет адренергической активации фосфорилазы печени, при диабете II типа - нарушается синтез инсулина и может развиться гипергликемическая кома

• развивается импотенция приблизительно у 5% (пропранолол это вызывает у 11-28%

• в третьем триместре провоцируются преждевременные роды.

Комбинированный механизм ПЭ:

• снижение физической работоспособности, повышение утомляемости, появление слабости, разбитости. Это происходит за счет уменьшения УО, угнетение липолиза (блокада ₁-АР), гликогенолиза (блокада _2­-АР) и уменьшение энергообеспечения мышц.

ПЭ со стороны ЦНС могут появиться при применении липофильных АБ, факторами риска при этом будут большие дозировки ЛС и пожилой возраст пациентов. Наблюдаются угнетение ЦНС, бред, галлюцинации, кошмарные сновидения.

За счет ВСА могут возникать тремор конечностей, судорожные подергивания мышц.

Блокаторы медленных кальциевых каналов или антагонисты кальция (АК). Первым представителем этой группы был верапамил, предложенный в 1962 г в качестве противоаритмического средства. Только в 1971 г Flekenstein раскрыл механизм действия и ввел понятие АК.

Согласно рекомендациям ВОЗ в 1986 г все АК по химической структуре разделены на три группы:

• производные фенилалкиламинов: первое поколение - верапамил; второе - галлопамил и др.

• производные дигидропиридинов: первое поколение - нифедипин; второе - фелодипин (плендил), нимодипин (нимотон) и др., третье - амлодипин (норваск)

• производные бензотиазипинов: первое поколение - дилтиазем; второе - клентиазем.

Последняя группа АК занимает промежуточное положение между двумя предыдущими, но ближе стоит к верапамилу, хотя меньше влияет на av проводимость, меньше снижает сократимость миокарда.

Таблица 2

Сердечно-сосудистые эффекты АК

Препарат	Вазодилатация	Снижение сократимости миокарда	Влияние на электрофизиологические процессы
Верапамил	++	++	++
Нифедипин	++++	-	-
Дилтиазем	+++	+	++

АК дают и другие эффекты: снижают тонус гладкой мускулатуры пищевода, кишечника, бронхов, матки, причем максимальный эффект присущ верапамилу, а минимальный нифедипину.

Гипотензивный эффект АК выявлен австрийскими учеными только в 1978 г., после чего эти ЛС в 80-х г.г. получили приоритет в лечении АГ. При ГБ принимают ретардиновые формы: верапамил по 240-480 мг, нифедипин - 20-60 мг, дилтиазем по 180-360 мг в сутки.

Механизм снижения АД комбинированный: для верапамила и дилтиазема (снижение УО и ОПСС), а для дигидропиридинов снижение его осуществляется благодаря вазодилатирующему действию.

Выдвигается большое количество дополнительных желательных эффектов при применении АК, по-видимому из-за широкого представительства и участия в функциях в живом организме ионнообменного кальция.

Вот некоторые из них:

• патогенетически обосновано применение АК при наследственной АГ

• предупреждают воздействие на клетку трофических факторов, приводящих к ГЛЖ и сосудов

• отсутствие данных нарушения липидного и углеводного обменов

• обладают противосклеротическим эффектом

• улучшает диастолическую функцию миокарда

• не активирует ЮГА

• обладают вазопротективными свойствами

• снижение АД начинается с первых суток

• эффективны у пожилых больных

• верапамил и дилтиазем обладают кардиопротективным и антиагрегантным действием.

Недостатки АК:

• относительно частые ПЭ (см. табл.3) верапамил у 10-20%, дилтиазем у 5-10%, нифедипин у 10-45%

• дигидропиридины не уменьшают ГЛЖ, а короткие препараты, особенно первого поколения, активируют симпатоадреналовую систему, что увеличивает риск смерти, прогрессирование стенокардии, нарушения ритма, сердечной недостаточности

• нет данных об уменьшении поражения органов мишений.

Согласно решению академии медицинских наук России нифедипин самостоятельно следует принимать:

• для купирования гипертонического криза

• для лечения ГБ в дозе не более 40 мг в сутки

• в остальных случаях в качестве монотерапии не должен приниматься, однако это не относится к ретардированным формам.

Из группы дигидропиридинов наиболее перспективным ПГС считается амлодипин:

• биодоступность его равна 60-80%

• нет влияния пищи на абсорбцию

• Т-50 35-52 ч

• начало действия через 6-12 ч и максимум на 4-9 неделе

• безопасен при дисфункции ЛЖ

• можно комбинировать с АБ

На сегодня имеются доказательства безопасности АК у больных с АГ только для амлодипина и нифедипина-ретард

Табл. 3

Эффекты	Верапамил	Дилтиазем	Нифедипин
Головная боль	+	++	+++
Головокружение	+	++	+++
Гиперемия кожи	+	++	+++
Сердцебиение	-	+	++
Брадикардия	++	+	-
AV блокада	++	+	-
Отеки стоп	+	++	+++
Запор	+++	+	-
Стимуляция САС	-	-	+

Примечание: по Б.А. Сидоренко и Д.В. Преображенскому (1997 г.)

В 90-х годах наиболее популярными ПГС стали ИАПФ. Попытки воздействия на РААС при АГ принимались и до этого. Так, саралазин блокатор и частичный агонист ангиотензиновых-2 (первого подтипа) рецепторов оказался из-за ПЭ не пригодным в клинике, а спиронолактон для лечения АГ в настоящее время не принимается. У женщин он способен вызвать онкологические болезни половых органов. Ряд стран официально запретили применение спиронолактона (верошпирона, альдактона) для лечения АГ у женщин.

Благодаря фундаментальным исследованиям, РААС достаточно хорошо изучена. Существует системная и регионарная ПААС.

ЮГА macula densa

За счет изменения пульсового давления в притекающем к клубочкам сосуде активируется юкстагломерулярный (околоклубочковый) аппарат (ЮГА), что стимулирует выброс активного ренина. Плотное пятно (macula densa) является вторым (химическим) центром регуляции ЮГА.

Ренин АПФ

Ангиотензиноген Ангиотензин-1 Ангиотензин-2

(гипертензиноген)

Ангиотензин-2:

• стимулирует соответствующие рецепторы в сосудах и повышает АД

• стимулирует синтез альдостерона

• задерживает натрий в почках

• увеличивает выброс антидиуретического гормона (АДГ)

• вызывает ГЛЖ и сосудов

В настоящее время получены ЛС, блокирующие все звенья РААС.

Ингибиторы синтеза ренина (или проренина): ремикирен, эналкирен, занкирен и др. хотя и обладают высокой гипотензивной активностью, но опыта клинического применения их мало. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов подтипа (А-1) начали применяться в конце 90-х годов 20 века и их место в лечении АГ пока точно не определено. Считается, что предпочтение им отводится при появлении кашля на фоне приема ИАПФ. Правда, появились публикации в которых сообщается о меньшем риске лозартана (козаара) провокации кашля чем ИАПФ. Эти данные ставят под вопрос мнение, что блокторы А-1 рецепторов лишены брадикининовых ПЭ.

В настоящее время наиболее популярны ИАПФ. Их история началась с 1977, когда впервые каптоприл назначали пациентам с сердечной недостстаточностью. В настоящее время в России используют более 10 ИАПФ, а в Республике Беларусь по нашим данным 4 (каптоприл, эналаприн, фозиноприл, лизиноприл). По образному выражению профессора Б.А. Сидоренко ИАПФ «гасят гуморальный пожар в организме», уменьшая избыточную активность САС и РААС. Из-за подавления последней достигаются многочисленные клинические эффекты, противоположные тем, которые дает А-2. По данным литературы, каждый второй пациент с АГ принимает ИАПФ, и больные с сердечной недостаточностью должны все принимать эти ЛС.

По химическому строению различают 4 группы ИАПФ:

• содержащие сульфигидрильную группу (каптоприл)

• -«- карбоксильную -«- (большинство препаратов)

• -«- фосфор (фозиноприл)

• -«- гидроксамовую группу (индаприл)

Считается, что ИАПФ, содержащие SH группу могут вызвать ряд ПЭ, а именно, нарушение вкуса, лейкопению, протеинурию. Других практически значимых результатов это деление ИАПФ не дает.

Различают группу активных лекарств и выпускаемых в виде пролекарств, которые в организме (обычно в печени) превращаются в прилаты. Среди первых пока имеется всего два лекарства: каптоприл и лизиноприл. Их можно использовать под язык для купирования гипертонического криза. Эффект второй группы наступает медленней и продолжается дольше.

По путям выведения из организма ИАПФ делят на три группы:

• преимущественно почечный путь

• приблизительно одинаково выводятся почками и печенью

• преимущественно печенью (темокаприл).

Подробней эти сведения можно получить в представленной таблице 3 с ФКК параметрами.

Табл. 3

Препарат	Связь с белками крови в %	Биодоступность в %	Т-50 в час.	В ы в е почками	д е н и е печенью
Каптоприл	30	65-70	2-6	+
Лизиноприл	5-10	6-60	7-13	+
Моэксиприл	70-72	22	10	+	+
Периндоприл	до 30	67-75	1	+	+
Рамиприл	56	55-65	23-48	++	+
Трандолоприл	80-94	40-60	16-24	+	++
Фозиноприл	95	32	12-15	+	+
Эналаприл	50	40	2-11	++	+

Механизм гипотензивного действия ИАПФ объясняется:

• снижением содержания в крови А-2 и А-3, что уменьшает ОПСС

• уменьшением в организме натрия

• частично за счет уменьшения ОЦК из-за снижения АДГ

В настоящее время описываются все больше других положительных клинических эффектов этих лекарств:

• восстановление функции при дисфункции ЛЖ и улучшает отдаленный прогноз после инфаркта миокарда

• стимулирует синтез эндотелием сосудов оксида азота (No), что важно при ИБС

• увеличивает синтез в миокарде АТФ, креатинфосфата, гликогена

• уменьшает ГЛЖ

• обладают нефро- и вазопротективными свойствами, способствуют регрессу гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артериол

• эффективны при монотерапии АГ

• обладают антиагрегантным действием, увеличивая содержание цАМФ в тромбоцитах, нарушает синтез фактора Виллибранда, увеличивает содержание простациклина

• уменьшает риск инсультов (на 61%) и инфаркта миокарда (на 23%), а при сахарном диабете на 50% уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений

• обладает противосклеротическим действием (пока в эксперименте).

Пока неясно влияние ИАПФ на продолжительность жизни, исследования будут закончены в 21 столетии.

ПЭ ИАПФ:

• гемодинамического характера - гипотония, особенно на прием первой дозы. Периндоприл такого не вызывает. Чаще гипотония возникает, когда перед приемом ИАПФ пациент принял диуретик. Рекомендуется удлинять сроки до 1 часа между приемами этих лекарств

• дисфункция почек из-за снижения внутрипочечного давления

• за счет увеличения брадикинина появляется кашель, ангионевротический отек, кожные высыпания

• увеличение калия (изменение ЭКГ)

• за счет наличия SH групп (см. выше).

Для лечения АГ в наших условиях лучшим из ИАПФ является эналаприл в дозе 5-20 мг в сутки.

В 90-х годах появились блокаторы сердечно-сосудистых эффектов А-2 и А-3: лозартан (козаар), вальсартан (диован), ирбесартан (апровель), карбесартан (атаканд) и др. Пока считают, что лучшим из них является ирбесартан:

• эффект выше чем у лазортана

• Т-50 длительный, прием один раз в сутки

• выше сродство (аффинитет) к соответствующим рецепторам

• частота ПЭ сопоставима с таковыми при приеме плацебо.

Основанием создания этой группы лекарств послужило:

• ИАПФ блокирует только часть (меньшую) превращения А1 в А2

• сартаны лишены брадикининовых ПЭ, по крайне мере первоначально так предполагалось.

Селективные блокаторы постсинаптических ₁-АР в лечении АГ наиболее популярны в США. В настоящее время чаще применяется доксазозин (кардура, тромбокардин):

• уменьшает ГЛЖ

• улучшает липидный обмен

• у лиц с ДГПЖ улучшает мочеиспускание

В 60-х годах клонидин был предложен для лечения насморка, но вскоре был выявлен его гипотензивный эффект. Препарат стимулирует постсинаптические ₂-АР продолговатого мозга и дает много ПЭ:

• чрезмерный седативный эффект

• сухость во рту

• часто дает синдром отмены из-за короткого Т-50.

Препарат второго поколения гуанфацин принимается 1 раз в сутки, лучше переносится. В настоящее время появились лекарства третьего поколения - селективные стимуляторы имидазольных рецепторов продолговатого мозга, ответственных за центральную регуляцию АД и которые расположены рядом с ₂-АР. Если стимуляция первых ведет к снижению АД, то вторых - к появлению ПЭ. Моксонидин (цинт) в 200 раз больше имеет аффинитет к имидазольным рецепторам по сравнению с ₂-АР. Однако многие ученые пока эту группу относят к резервным ПГС.

Рациональные комбинации ПГС:

• диуретик и АБ

• диуретик и ИАПФ

• АБ и АК группы дигидропиридинов

• АБ и -АР

Дифференцированный выбор пгс по воз и Международного

общества гипертонии (1999 г.)

Группы лекарств	Показания	Возможные показания	Противопоказания	Возможные противопоказания
Диуретики	Сердечная недостаточность Пожилой возраст Систолическая АГ	Диабет	Подагра	Дислипидемия. Мужчины, ведущие половую жизнь
АБ	Стенокардия Инфаркт миокарда Тахиаритмия	Сердечная недостаточность Беременность Диабет	ХОЗЛ av-бл. II-III	Дислипидемия. Спортсмены и физически активные пациенты.Поражение периф.сосудов.
-АР	ДГПЖ	Нарушение толерантности к глюкозе. Дислипидемия.		Ортостатичес-кая гипотония.
ИАПФ	Сердечная недостаточность. Дисфункция ЛЖ. Инфаркт миокарда. Диабетическая нефропатия.		Беременность. Гипергликемия. 2-х стронний стеноз почечных артерий.
АК	Стенокардия. Пожилые больные. Систолическая АГ.		av-бл. II-III	Застойная сердечная недостаточность (верапамил, дилтиазем)
Блокаторы А-II рецепторов	Кашель при применении ИАПФ	Сердечная недостаточность	То же, что и при ИАПФ

Антиангинальные средства

Ишемическая болезнь (ИБС) это острое или хроническое несоответствие между потребностью миокарда в кислороде (крови) и уровнем его доставки на почве атеросклероза коронарных сосудов.

Основные проявления ИБС:

• стенокардия

• инфаркт миокарда

• нарушение ритма и (или) проводимости

• сердечная недостаточность (СН)

Стенокардия (стеснение, сдавливание сердца) наиболее частый вариант клинического проявления ИБС. Типичная стенокардия характеризуется пятью клиническими признаками:

• появление боли в предкордиальной области или за грудиной давящего, сжимающего и т.д. характера

• боли иррадиируют в левое плечо, в левую руку и т.д.

• длительность боли 10-30 мин (меньше 1 и больше 30 мин обычно не является стенокардией)

• связь боли с физической нагрузкой

• купирование боли нитроглицерином

Для диагностики стенокардии часто достаточно двух-трех из перечисленных признаков. Другие проявления стенокардии (гиперфункция вегетативной нервной системы: потливость, бледность, повышение АД или ЭКГ изменения) наблюдаются редко и их отсутствие считается не обязательным в диагностике этого синдрома.

Стенокардия не является однородным синдромом. Различают:

• стабильную, когда в течение нескольких недель не меняется характер болей. По степени переносимости физической нагрузки различают четыре (I-IV) функциональные класса (ФК): I класс - появление боли при чрезвычайной нагрузке; II класс - боль появляется при беге, быстрой хотьбе, при подъеме на несколько этажей, но нет при ходьбе по ровной поверхности; III класс - боль появляется при медленной ходьбе, при подъеме на 1 этаж, иногда в покое; IV класс - боль беспокоит при незначительной физической нагрузке, часто в покое

• нестабильная стенокардия диагностируется, когда характер боли в сердце меняется быстро, например, в течение недели, по крайне мере в течение месяца. Выделяется впервые возникающая стенокардия. Остальные варианты этой формы ИБС обусловлены надрывом или разрывом «желтой» (молодой) бляшки с последующим тромбообразованием. Наиболее неблагоприятная быстро прогрессирующая форма нестабильной стенокардии

• спонтанная (вариантная, вазоспастическая, стенокардия Прицметала) обусловлена спазмом относительно крупных субэпикардиальных коронарных артерий; некоторые ученые эту стенокардию относят к нестабильному варианту

• безболевая ишемия миокарда.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОКАРДИИ:

• выровнять несоответствие между потребностью и уровнем доставки кислорода к миокарду

• предотвратить тромбообразование

• снизить риск нарушения целостности эндотелия сосудов.

Боль в сердце появляется при уменьшении кровотока в нем не менее чем на 70%. Патофизиологически появление боли в сердце происходит в результате:

• снижения коронарного кровотока

• увеличения потребности миокарда в кислороде

• комбинации двух вышеуказанных факторов.

В связи с этим предлагаются следующие пути выравнивания потребности в кислороде и его доставкой:

• увеличение объемного кровотока в коронарных сосудах

• уменьшение потребности миокарда в кислороде

• комбинация их.

Теоретически заманчивый подход к лечению стенокардии - это использование т.н. метаболических средств. Европейская ассоциация кардиологов в настоящее время включила в эту группу ЛС триметазидин (предуктал).

Несмотря на попытки восстановить классические позиции антиангинальных средств (ААС), все же они по клинической значимости явно уступают лекарствам, уменьшающим потребность миокарда в кислороде (АБ) или действующих комбинированно (нитраты, АК).

ОСНОВНЫЕ НЕДОСТАТКИ В ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ:

• отсутствие коррекции факторов риска

• нет должного внимания к немедикаментозным методам лечения

• применение ЛС, не выдерживающих конкуренции с плацебо или они вызывают «обкрадывание» миокарда (дипиридамол, карбохромен, но-шпа, папаверин и др.)

• лечение в стандартных дозах и режиме применения (курсами, прием 3 раза в день)

• назначение бесполезных средств (рибоксин, АТФ и др.)

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К ААС:

• уменьшать потребность сердца в кислороде

• увеличивать коронарный кровоток

• купировать и предупреждать боль

• -«- -«- безболевую ишемию

• не нарушать av провидимости

• не вызывать или не усиливать СН

• не нарушать липидный и углеводный обмены

• обладать антиагрегантным действием

• не иметь привыкания

• обладать кардиопротекторным действием (АБ, АК)

• продлевать жизнь больных с ИБС

Ни один препарат из трех общепризнанных ААС (нитраты, АБ и АК) не соответствует этим требованиям. Вроде бы ближе им соответствуют нитраты, однако не ясно их влияние на длительность жизни. Таблетка нитроглицерина (Н) под язык пока является эталонным ААС.

В 1867 году Brunton впервые применил амилнитрит при приступе стенокардии, а в 1878 году Murrell использовал с этой целью 1% спиртовой раствор Н. (по иронии судьбы, в 1912 году Murrell умер от стенокардии, не приняв Н ). В 1947 году в Швеции выпущен изосорбид динитрат (ИД), а в 1978 г в Германии изосорбид-5-мононитрат (И-5-М).

В клинике принимают шесть форм выпуска нитратов: таблетки (или гранулы) под язык, таблетки внутрь, инфузионные формы, буккальные пластинки (или таблетки), аэрозоли, трансдермальные (пластыри, диски, мазь) формы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ. Эти ЛС являются донаторами оксида азота (NO), который расслабляет гладкую мускулатуру сосудов через цГМФ. Высвобождение NO происходит под влиянием фермента (природа пока неизвестна) через образование S-нитрозотиолов, который внутриклеточно в присутствии тиоловых соединений спонтанно распадается с высвобождением NO. Последний оказался идентичным т.н. ЭРФ (эндателий релаксирующий фактор), синтезируемым эндотелием сосудов из L-аргинина. Последний обладает антиатерогенным эффектом. В 1988 г японцы выявили, что ЭРФ и NO - это одно и то же. Отсюда совершенно ясно, если давать без показаний нитраты, то по механизму обратной отрицательной связи происходит торможение синтеза эндогенного оксида азота.

Расширение сосудов под влиянием нитратов приводит к:

• уменьшению притока крови к сердцу, снижению преднагрузки (мишень 1)- «внутреннее крвопускание»

• перераспределению крови в коронарных артериях в сторону ишемизированных участков, снятие их спазма, расширение субэпикардиальных интрамуральных сосудов (мишень 2)

• улучшению оттока, снижение постнаргрузки (мишень 3)

Последний эффект маловыражен и может наблюдаться при увеличении дозы нитратов, более выраженный эффект дает ИД, а также при исходном повышенном ОПСС (ГБ, СН).

В целом, нитраты оказывают комбинированное действие на сердце:

• уменьшают работу сердца

• увеличивают коронарный кровоток

Нитраты назначают для купирования стенокардии и для ее предупреждения, а также иногда (особенно раньше до появления иАПФ) для лечения СН.

Непревзойденным ЛП для купирования стенокардии остается нитроглицерин (тринитрат). Для этого его выпускают в таблетках (0,15 мг-0,5 мг), в гранулах и в аэрозолях. Наиболее популярны таблетки. В крайнем случае принимают под язык нифедипин, -блокаторы и лучше молсидомин.

При назначении или при выдаче Н медработник должен провести подробный инструктаж больного:

• принимать по 1-3 таблетке через каждые 5 мин.

• принимать в дебюте приступа после прекращения физической нагрузки

• количество таблеток в течение суток g.s.

• оптимальным положением является сидячее, когда в некоторой степени имитируется эффект Н - депонирование крови в нижних отделах тела

• хранить в темном, прохладном месте

• начатая упаковка хранится не более 2 месяцев (есть и другие мнения)

• предупреждать о возможных побочных эффектах, прежде всего об головных болях

Для предупреждения приступов стенокардии используют три группы нитратов: пролонгированный Н., ИД, И-5-М.

Клинико-фармакологические особенности

Показатель	Пролонгированный нитроглицерин	ИД	И-5-М
Т-50 в ч. Частота приема в сутки (раз)	3-4	0,6-1,5 2-3	4-5 1-2
Фармакологический эффект	Дозированный	Более выражен	Меньше чем у ИД
Длительность действия (в ч.)	2-6 (зависит от тяжести)	4-6	8-10
Отношение. Стоимость/эффективность	Не оптимально	Оптимальное	Не оптимальное

Сравнительный анализ 3-х групп нитратов показывают, что оптимальным ЛП при стенокардии является ИД. Пролонгированные Н. дает эффект при дозе 9-13 мг на прием внутрь. Прирост физической нагрузки на сустак или нитронг форте в обычной дозе составляет 40%, а увеличение дозы в 2 раза до 90%. Многие врачи стали сдержанно относится к этим ЛС.

ПЭ НИТРАТОВ:

• снижение АД, чаще после первой дозы и у пожилых, особенно в вертикальном положении

• синдром отмены («динамитное сердце»)

• головная боль - главный ПЭ и может наблюдаться при снижении АД (боль острая с головокружением) или чаще от венозного застоя в мозгу (боль тупая, длительная)

• развитие толерантности

ФАКТОРАМИ РИСКА

1. Головной боли:

• большая доза

• веритикальное положение пациента

• пожилой возраст

• перенесенный арахноидит, травмы черепа, наличие ГБ

2. «Нитратного» обморока:

• гиповолемия (принимает диуретики)

• совместный прием с ИАПФ или АК

Нитраты противопоказаны при:

• идиосинкразии

• систолическое АД ниже 100-90 мм.рт.ст

• острый инфаркт миокада правого желудочка

• при закрытоугольной глаукоме (относительное)

Факторы риска развития толерантности к Н.:

• форма выпуска

• увеличенная доза

• длительность применения

Толерантность развивается: полная у 10-20% и клинически значимая у 50-60% больных с ИБС.

Коррекция:

• пополнение «цистеинового» пула (ацетилцистеин, каптоприл)

• другие ИАПФ не содержащие SH гр. уменьшают толеранстность, подавляя чрезмерную активность нейрогуморальных систем

• уменьшение ОЦК (диуретики, гидралазин).

ПРОФИЛАКТИКА:

• прерывистое применение Н.

• в течение суток иметь безнитратный период 8-12 ч

• чередование различных ААС

• применение молсидомина.

Препарат создан в ФРГ в 70-х годах. Биодоступность 60-70%. В печени образуется активный метаболит, спонтанно выделяя NO. Венозный дилататор, обладает антиагрегантным действием. Сиднофарм, менее активен чем корватон, т.к. в нем на 27% меньше содержание молсидомина. Реже толерантность. 2 мг молсидомина эквивалентно 10 мг ИД.

Н. показаны:

• при остром инфаркте миокарда

• при нестабильной стенокардии

• при стабильной стенокардии III-IV ФК или IIФК, если частота приступов боли чаще 3-х раз в сутки

• при левожелудочковой недостаточности

АБ уменьшают ЧСС и сократимость что уменьшает работу сердца и, естественно, потребление кислорода и это ведет к антиангинальному и противоишемическому действию.

К настоящему времени известны результаты многоцентровых исследований о том, что АБ без ВСА на 25-30% уменьшают риск возникновения повторного инфаркта миокарда, т.е. эти ЛП обладают кардиопротекторным действием, механизм пока не раскрыт.

АБ при подборе доз дают эффект у 90% больных: атенолол 50-100 мг 1-2 раза/сутки, метопролол 50-100 мг 3 раза, талинолол - 100-200 мг 3-4 раза, пропранолол 40-80 мг 3-4 раза.

Главное в действии АБ уменьшение ЧСС, хронотропный эффект начинается раньше и быстрее заканчивается, а инотропный - позже и медленнее. Малые дозы больше на хронотропную функцию, а большие - антиангинальное действие.

ПОКАЗАНИЯ:

• стенокардия с АГ

• перенесенный инфаркт миокарда

• стенокардия с тахикардией

• стенокардия с нарушением ритма

АК по антиангинальному эффекту уступает Н. и АБ. Пока не решен вопрос о кардиопротекторном действии АК. Ретардированные формы верапамила и дилтиазема может и обладают таким эффектом. Сейчас изучается амлодипин. АК принимают там где противопоказаны (или не переносятся)АБ, а также при спонтанной стенокардии, при безболевой ишемии миокарда. В последнем случае назначают даже нифедипин с АБ. Доза нифедипина 30-120 мг. Верапамил и дилтиазем назначаются без АБ соответственно в дозах 240-480 мг и 180-360 мг/сутки при спонтанной стенокардии.

В настоящее время доказана эффективность антиагрегантной терапии стенокардии. Главным ЛС принимаемым для этого является аспирин в дозе 325-80 мг/сутки. В такой дозировке достигается увеличение простациклина (антиагрегантного вещества, образуемого в эндотелии сосудов) относительно тромбоксана (образуется в тромбоцитах с противоположным эффектом). Это происходит вследствие большей чувствительности тромбоксансинтетазы чем простациклинсинтетазы к аспирину.

Альтернативным препаратом является тиклопидин, блокирующий АДФзависимую агрегацию тромбоцитов и блокирующий на фибриногене рецепторы к тромбоцитам. По некоторым данным эффект выше. Так предупреждаются с/с осложнения при применении аспирина у каждого четвертого пациента, а тиклопидина - у каждого третьего.

Аспирин обладает гастротоксичностью, а тиклопидин - гепатотоксичностью (на 1997 г описано 7 случаев желтухи). Из-за высокой стоимости несомненно приоритет остается за аспирином. Идет поиск альтернативной замены. Так, трифузал, имеющий структурное сходство с аспирином, имеет меньший риск развития инсульта. Клопидогрель имеет такой же механизм действия как и тиклопидин.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА показаны при содержании холестерина в крови свыше 6,7 ммоль/л, но есть данные, что имеется польза от этих средств у всех больных с ИБС. Выявлено, что снижение холестерина на 1%, уменьшает риск инфаркта миокарда на 2-3%, уменьшается риск инсульта.

В настоящее время наиболее эффективными гипохолестеринемическими препаратами являются статины: ловастатин (ливакор 1978 г.), симвастатин (зокор), флювастатин (лескол), правастатин (липостат), церивастатин (липобой), аторвастатин (липримар) блокаирующие ключевой фермент (ГМГ-КоА-редуктазы) в печени при синтезе холестерина. Это препараты первой линии в лечении гиперхолестерипении.

Атровастатин обладает двумя важными преимуществами перед остальными статинами:

• в большей степени снижает повышенный холестерин в ЛПНП

• снижает уровень триглециридов.

При применении других статинов в последнем случае требуется назначение фибратов и др.(гемфиброзил, пробукол).

ПЭ статинов:

• дисфункция печени

• поражение скелетной мускулатуры

• помутнение хрусталика глаза

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. На протяжении последних 30 лет в кардиологии принимались глиосиз, АТФ, анаболические средства, нынче популярны креатинфосфат (неотон) и триметазидин (предуктал). Последней Европейской ассоциацией включен в перечень средств, применяемых в кардиологии. Триметазидин при ишемии угнетает -окисление жирных кислот и стимулирует аэробный гликолиз, повышая эффективность утилизации кислорода. Препарат ограничивает зону инфаркта, снижает потребность в ААС. Обладает кардиопротекторным действием. Полная оценка таких средств возможна только в проспективном плане.