Наследственные анемии
Гемолитические анемии бывают наследственными и приобретенными. Наследственные гемолитические анемии связаны с генетическими дефектами мембран, ферментов и гемоглобина эритроцитов. Мембранопатии – анемии, вызванные наследуемыми нарушениями структуры мембраны эритроцитов: а) белковозависимые мембранопатии - микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара), эллиптоцитоз, стоматоцитоз; б) липидозависимые мембранопатии (акантоцитоз). Ферментопатии возникают вследствие нарушений активности ферментов, обеспечивающих жизнеспособность эритроцитов: а) дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), б) дефицит пируваткиназы. Гемоглобинопатии – нарушения структуры гемоглобина развиваются в результате: а) нарушения первичной структуры цепей глобина (гемоглобинозы): серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S). б) замедление или отсутствие синтеза одной из цепей глобина (талассемии): альфа-талассемия, бета-талассемия.
Мембранопатии. Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского – Шоффара) распространен в Скандинавии и странах Балтийского бассейна (частота 1: 5000). Тип наследования – аутосомно-доминантный. В основе заболевания лежит дефект генов, кодирующих синтез подмембранных белков цитоскелета эритроцитов, чаще спектрина и анкирина. Эритроциты приобретают шаровидную форму, теряют способность к деформации, повреждаются в капиллярах. В мазке крови такие эритроциты не имеют центрального просветления. В селезенке они частично разрушаются макрофагами, превращаясь в микросфероциты. Кроме того, дефектная мембрана эритроцитов становится высокопроницаемой для ионов натрия и воды. Срок жизни эритроцитов сокращается до 12-14 дней. Для сфероцитов характерна сниженная осмотическая стойкость. При тяжелой форме удаление селезенки дает хороший эффект.
Дефекты белков мембраны эритроцитов могут также приводить к развитию редких форм гемолитической анемии - эллиптоцитозу, стоматоцитозу.
При мембранопатии, вызванной наличием аномальных липидов в составе мембраны эритроцитов появляются характерные выпячивания мембраны. Эритроциты становятся похожими на листья растения аканта, поэтому их называют акантоцитами (шпоровидные клетки). Низкая деформируемость и пониженная устойчивость таких эритроцитов к различным воздействиям являются причиной их повышенного распада и развития анемии. Подобные изменения эритроцитов встречаются, в частности, у больных циррозом печени, при нарушении липопротеинового обмена, при авитаминозе Е, у лиц с удаленной селезенкой.
Ферментопатии. В настоящее время известно более 20 наследственных энзимопатий эритроцитов, которые приводят к повышенному гемолизу. К ним относится нарушение активности ферментов гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона, метаболизма адениннуклеотидов и другие. Наиболее частой причиной ферментопатий является дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Заболевание отмечается в районах распространения малярии. Хотя считается, что около 1/20 всего человечества имеет различной степени выраженности дефект фермента Г-6-ФДГ.
Гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-6-ФДГ. Наследование дефицита Г-6-ФДГ сцеплено с X-хромосомой, поэтому среди заболевших лиц преобладают мужчины. При недостаточной активности Г-6-ФДГ нарушается пентозофосфатный цикл в эритроцитах и восстановление НАДФ и глютатиона. Восстановленный глютатион защищает гемоглобин и мембрану эритроцитов от различного рода окислителей, образующихся при инфекциях, приеме лекарственных препаратов (антималярийных, противотуберкулезных, сульфаниламидов, нитрофуранов, анальгетиков и других). В результате действия окислителей в эритроцитах происходит преципитация гемоглобина и ускоренное старение эритроцитов. Повышается проницаемость мембраны для натрия и воды, что способствует разрушению эритроцитов.
Гемоглобинопатии. Гемоглобинопатии преимущественно поражают население тропических и субтропических областей (Экваториальная Африка, Аравийский полуостров, Южная Индия, Южный Китай, Средиземноморье, Азербайджан, Грузия). Наиболее распространены и отличаются особой тяжестью проявлений серповидноклеточная анемия и большая талассемия (анемия Кули). Большинство гемоглобинопатий клинически не проявляются; при некоторых заболеваниях могут наблюдаться признаки анемии, эритроцитоз или цианоз (например, при метгемоглобинопатиях).
Серповидно-клеточная анемия возникает в результате нарушения первичной структуры глобиновых цепей гемоглобина, вызванного генной мутацией. Тип наследования аутосомно-рецессивный, дефект локализуется в бета-глобиновых цепях - в 6 положении глютамин заменен валином. В результате образуется HbS, который в восстановленной форме малорастворимый. При гипоксемии и снижении скорости кровотока такие эритроциты растягиваются в форме серпа. Если содержание HbS больше 45%, то серповидная форма эритроцитов становиться необратимой, они приобретают склонность к агрегации, что повышает вязкость крови, а также вызывает закупорку микрососудов (вазоокклюзию), нарушение микроциркуляции и боль. Самый характерный криз для этого заболевания - вазоокклюзионный, проявляющийся резкой болью в различных органах и тканях.
Талассемии - замедление или отсутствие синтеза одной из цепей глобина: α или ß и замена ее синтезом другой цепи. Талассемия встречается в странах Средиземноморья, в Китае, Индии, в Европе, у жителей Закавказья и Средней Азии. Самая высокая заболеваемость – на Мальдивах, где носители признака составляют 18%. Гетерозиготная бета-талассемия встречается у 7-10% населения равнинных районов Азербайджана.
Альфа-талассемия - полное или частичное прекращение синтеза α-цепей. Компенсаторно синтезируются в пренатальный период γ-цепи, в постнатальный – ß-цепи. Синтез α-цепей кодируют 4 гена, поэтому степень нарушения их синтеза меньше, чем при ß-талассемии; выраженный дисбаланс развивается только тогда, когда поражены все 4 гена, кроме того, эритропоэз более эффективен.
Бета-талассемия обусловлена снижением скорости синтеза ß-цепей гемоглобина (ß+-талассемия) или отсутствием их синтеза (ß0-талассемия). Неповрежденные α-цепи избыточно накапливаются в клетках, что ведет к повреждению мембраны и разрушению эритроидных клеток в костном мозге (неэффективный эритропоэз) и эритроцитов в крови.
Тяжелая гомозиготная форма ß-талассемии – болезнь Кули, или большая талассемия. Эритроциты похожи на мишени для стрельбы, они имеют повышенную осмотическую стойкость вследствие избыточности поверхности мембраны (рис.14.2).
При средней тяжести течения талассемий главной проблемой становится накопление железа в печени, сердце, эндокринных железах (гемосидероз) и их поражение. Лечение таких форм (а также тяжелых) сводится к введению препаратов, способствующих связыванию и выведению железа: дефероксамина, деферазирокса.