Классификации антибактериальных препаратов

• По механизму действия:

о ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, гликопептиды, бацитрации, циклосерин);

о антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран (фосфомицин, полимиксин, нистатин, леворин, амфотери-цин В);

о антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот: ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, амииогликозиды), ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин).

• По химическому строению:

о (З-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ингибиторы р-лактамаз), амииогликозиды, макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол, линкозамины, гликопептиды, оксазолидиноны, рифами-цины, полимиксины, фузидины и др.

• По спектру противомикробиого действия:

о препараты, действующие преимущественно на грамположительные и грамотрицательные кокки (стафилококки, стрептококки, менингококки, гонококки) и некоторые грамположительные палочки (коринобактерии, клостридии, листерии и др.). К ним относят бензилпенициллин, фенокси-метилпенициллин, бициллины, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин^), цефалоспорины I поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин;

о антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении грампо-ложительных и грамотрицательных микроорганизмов: хлорамфеникол, тетрациклины, амииогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, карбенициллин, азлоциллин), цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефтриаксон и др.);

о антибиотики с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (полимиксины, цефалоспорины III поколения, монобактамы);

• По типу действия на микробную клетку: о бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, комбинированные с ингибиторами р-лактамаз препараты, амииогликозиды, гликопептиды, рифампицин, полимиксины и др.); о бактериостатические (макролиды, тетрациклины, линкомицип, хлорамфеникол и др.).

При назначении этиотропной терапии необходимо учитывать особенности каждого ЛС, поскольку все антибактериальные препараты имеют присущие только им спектр антимикробного действия, фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а также механизм антимикробного действия.

1. Бета-лактамные антибиотики

1) Пенициллины:

а) природные (активны в отношении стрептококковой инфекции, кроме Str.pneumoniae, Str.faecalis): бензилпенициллин; феноксиметилпенициллин; бензатин бензилпенициллин (бициллин-1); бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллина калиевая соль + бензилпенициллин прокаин (бициллин-3); бензатин бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаин (би-циллин-5);

б) полусинтетические (разрушаются β-лактамазами, высокая активность при комбинации с ингибиторами β-лактамаз, отсутствие эффекта при трансформации пенициллинсвязывающего белка): изоксазолиловая группа (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин); аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин); карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, карфециллин, кариндациллин); уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин); комбинированные пенициллины (ампициллин/оксациллин, ампициллин/клоксациллин, амоксициллин/клоксациллин);

в) ингибиторзащищенные (ампициллин/сульбактам, уназин, амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам).

2) Цефалоспорины:

1-е поколение (сниженная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов): цефадроксил, цефазалур, цефазедон, цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефапетрил, цефапирин, цефпрозил, цефрадин, цефтезол;

2-е поколение (более активны против грамотрицательных микроорганизмов, неактивны в отношении энтеробактера, цитробактера, серрации, клебсиелл, вульгарного протея, синегнойной палочки): цефаклор, цефамандол, цефметазол, цефминокс, цефокситин, цефоницид, цефотетан, цефотиам, цефоранид, цефроксадин, цефузонам, цефуроксим, кимацеф, цефуроксим аксетил;

3-е поколение (высокоактивны против большинства штаммов грамотрицательных микроорганизмов, в последнее 10-летие — снижение эффективности, что связано со способностью индуцировать образование β-лактамаз: лоракарбеф, моксалактам, цефдинир, цефетамет, цефоперазон (гепацеф, цефобид), цефотаксим, цефтазидим, цефтум, цефтриаксон (офрамакс);

4-е поколение (сбалансированный антимикробный спектр в отношении грамположительных микро организмов (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки, анаэробы) и грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, нейссерии, гемофильная палочка, псевдомонады, ацинетобактер), устойчивы к гидролизу β-лактамазами): цефепим, цефклидин, цефлупренам, цефозопран, цефпиром, цефхином.

3) Ингибиторзащищенные цефалоспорины: цефоперазон/сульбактам, цефтазидим/клавуланат.

4) Карбапенемы (беспрепятственно проникают через каналы мембраны бактериальной клетки; специфическая химическая структура препаратов определяет повышенную устойчивость к плазмидным и хромосомным β-лактамазам; снижают высвобождение эндотоксина, блокируя эндотоксемию; сниженная чувствительность у P.аeruginosa, природная устойчивость у Staphylococcus aureus, MRSA, Stenotrophomonas maltophilia): имипенем, меропенем, инванз (эртапенем MSD), байпенем, панипенем, дитиокарбамат карбапенема, L-740, L-345, ВО-2727, ВО-3482.

5) Монобактамы (сравнимы по спектру с аминогликозидами в отношении энтеробактерии, синегнойной палочки, неактивны в отношении анаэробов и грамположительных бактерий, могут использоваться для лечения пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамным антибиотикам): азтреонам, оксимонам, крумонам, пиразмонам, тигемонам.

2. Аминогликозиды (выраженная, необратимая политоксичность (нефротоксичность, ототоксичность, блокада нервно-мышечной проводимости); не обладают активностью в отношении анаэробной инфекции; природная устойчивость пневмококка к гентамицину; выраженное иммуносупрессивное действие):

1-е поколение: стрептомицин, мономицин, канамицин.

2-е поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицин.

3-е поколение: амикацин (устойчив практически ко всем β-лактамазам, широкий спектр активности, наименее токсичный), амицил, дибекацин, исепамицин, дактимицин, арбекацин (наименьшая политоксичность, расширенный спектр активности).

3. Хинолоны и фторхинолоны (ФХ):

1-е поколение (ограниченный спектр активности, в основном грамотрицательные палочки, плохое всасывание и распределение, применение при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей).

Нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота).

2-е поколение (выраженная активность в отношении грамотрицательных бактерий, энтеробактерии, кампилобактера, моракселлы катарралис, легионеллы, гемофильной палочки, менингококка): ципрофлоксацин (цифран), офлоксацин (зиноцин), пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, эноксацин.

3-е поколение (выраженная активность в отношении грамположительной флоры, особенно пневмококков и анаэробной инфекции; активность в отношении MRSA, микобактерий, хламидий): спарфлоксацин, моксифлоксацин (авелокс), клинфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин.

4-е поколение (высокая активность в отношении резистентной и полирезистентной инфекции): тосуфлоксацин, ситафлоксацин, руфлоксацин, пазуфлоксацин, метилпиперазинил фторхинолон GG 55-01.

4. Полимиксины (высокая токсичность, в последнее время практически не применяются): полимиксин М, полимиксина В сульфат, полимиксин Е, колистина сульфат, колистеметат натрия.

Бактериостатические препараты — препараты длительного использования для лечения хронического течения или инфекций в стадии утихания острых процессов. Однако к макролидам, рифампицину, линкомицину, фузидину быстро развивается устойчивость, поэтому их рекомендуют применять короткими курсами до 5 дней. По механизму действия антибиотики, как правило, делят на 3 группы:

I группа — антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы, монобактамы (азтреонам), ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты (ванкомицин, тейкопланин). По фармакологическому эффекту препараты этой группы являются бактерицидными антибиотиками.

II группа — антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты (нистатин, леворин, амфотерицин В и др).

По фармакологическому эффекту они также являются бактерицидными.

III группа — антибиотики, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот: левомицетин, тетрациклины, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин и др.), рифамицины, фузидин, гризеофульвин, аминогликозиды (АГ) (канамицин, гентамицин, нетилмицин и др.).

По фармакологическому эффекту они являются бактериостатическими. Исключение составляет амикацин, который действует бактерицидно независимо от концентрации.

Антибиотик	Продуцент	Химическая природа	Спектр действия
Пенициллин	Penicillium notatum	Гетероциклическое соединение, построенное из сконденсированных тиазолидинового и беталактамного колец C16H18O4N2	Грамположительныебактерии, спирохеты
Неомицин	Streptomyces fradiae	2,6-диаминоглюкозодезоксистрептамино-необиозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Цефалоспорин C	Cephalosporium sp.	C16H21O8N3S	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Гризеофульвин	Penicillium griseofulvum	Кислородсодержащее гетероциклическое соединение C17H17O6C	Грибки
Стрептомицин	Streptomyces griseus	N-метил--L-глюкозаминидо--стрептозидострептидин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии,туберкулезнаяпалочка
Мономицин	Streptomyces circulatus var. monomycini	Глюкозамино-дезоксистрептамин-D-рибозодиамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии,простейшие
Линкомицин	Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis	Молекула содержит метил-пропил-пролин и линкозамин	Грамположительные бактерии
Канамицин	Streptomyces kanamyceticus	Глюказамино-дезоксистрептамино-канозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии,туберкулезнаяпалочка
Гентамицин	Micromonospora perpurea	Гексозамино дезоксистрептамино-гентозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Ристомицин	Proactinomyces fructiferi var. ristomycini	Молекула содержит сахара и новыеаминокислоты	Грамположительные бактерии
Виомицин	Streptomyces fradiae	Полипептид	Туберкулезнаяпалочка
Тетрациклин	Streptomyces aureofaciens	Полиоксиполикарбонильное гидроароматическое соединение	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Рифамицин	Streptomyces mediterranei	C39H49NO14	Грамположительные бактерии,туберкулезнаяпалочка
Циклосерин	Streptomyces orchidaceus	d-4-амино-3-изоксазолидон	Туберкулезнаяпалочка
Эритромицин	Streptomyces erythreus	Макролид	Грамположительные бактерии
Гигромицин В	Streptomyces hygroscopicus	Молекула содержит ароматический, аминоциклитный и гликозидный фрагменты	Грамположительные бактерии, гельминты
Олеандомицин	Streptomyces antibioticus	Макролид	Грамположительные бактерии
Хлорамфеникол	Streptomyces venezuelae	D-трео-1-(n-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-пропан-1,3-диол	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Новобиоцин	Streptomyces spheroides	Дериват 4,7-дигидрокси-3-амино-8-метилкумарина	Грамположительные бактерии
Нистатин	Streptomyces noursei	Полиен	Грибки
Леворин	Streptomyces levoris	Полиен	Грибки
Актиномицин	Streptomyces antibioticus	Пептид, содержащий хромофор (феноксазин)	Грамположительные бактерии,раковые клетки
Брунеомицин	Streptomyces albus var. bruneomycini	C24H20O8N4	Грамположительные бактерии,раковые клетки
Рубомицин С	Streptomyces coeruleorubidus	Молекула содержит хромофор и аминосахар	Грамположительные бактерии,раковые клетки
Митомицин С	Streptomyces caespitosus	Молекула содержит азиридин, пирролоиндольное кольцо, аминобензохинон	Грамположительные бактерии,раковые клетки
Полимиксин	Bacillus polymyxa	Полипептид	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Оливомицин	Streptomyces olivoreticuli	Молекула содержит хромофороливин, а также сахара оливомикозу, оливомозу, оливозу и олиозу	Грамположительные бактерии, раковыеклетки
Тиротрицин	Bacillus brevis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Грамицидин С	Bacillus brevis var. G. B.	Декапептид	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Бацитрацин	Bacillus subtilis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Низин	Streptococcus lactis	Полипептид	Грамположительные бактерии,туберкулезнаяпалочка

21. Принципы рациональной антибактериальной терапии. Чувствительность наиболее распространенных возбудителей к основным антимикробным препаратам.

основные принципы рациональной антибактериальной терапии, которые являются общепринятыми.

1. Наличие показаний к антибактериальной терапии. При вирусных инфекциях применение антибиотиков нецелесообразно, если нет бактериальных осложнений.

2. Назначени антибиотиков согласно чувствительности к ним микроорганизмов. С этой целью проводится посев флоры на чувствительность к антибиотикам. Однако, результат посева становится известен только через несколько дней и не всегда является абсолютно достоверным. Так как откладывать начало лечения до получения результатов нельзя, терапию назначают эмпирически, с учетом возможного возбудителя антибиотиками широкого спектра действия. При уточнении этиологии заболевания корректируют препарат с учетом чувствительности микроорганизма.

3. Антибиотики должны назначаться с обязательным учетом особенностей больного, его возрата, наличия противопоказаний, а так же с учетом самого инфекционного заболевания.

4. Должен выбираться оптимальный путь введения.

5. Антибиотики эффективны только в том случае, когда поддерживается их средняя терапквтическая концентрация в организме. Поэтому необходимо соблюдать режим дозирования и кратность введения препарата.

6. Продолжительность антибактериальной должна быть адекватной, т.е. препарат отменяют при отсутствии симптомов заболевания, нормализации картины крови, ретгенологической картины, показателей гомеостаза. В среднем продолжительность лечения составляет 7-10 дней. При тяжелых инфекциях необходим более длительный прием антибиотика.

7. При назначении комбинированного лечения необходимо выбирать препараты, потенциирующие действие друг друга. В противном случае они действуют как антагонисты. Следует помнить о возможности усиления побочных эффектов в сочетании антибиотиков друг с другом, остальными препаратами. Так, например, не стоит применять аминогликозиды, линкозамиды, полимиксины со средствами для общего обезболивания, так как возможна слабость дыхательной мускулатуры. Совместное применение ванкомицина с местными анестетиками в разы повышает риск анафилаксии.

S. pneumoniae и Н. influenzae сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам: 97% штаммов S. рneumoniae чувствительны к пенициллину, 100% – к ампициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму; 100% штаммов Н. influenzae чувствительны к амоксициллину/клавуланату; 89% – к ампициллину и цефуроксиму.

Общей тенденцией является рост резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам и Н. influenzae к ампициллину и амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина значительно выше вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей β-лактамазы.

Основной проблемой является высокая резистентность S. pneumoniae и Н. influenzae к ко-тримоксазолу – 40 и 22% соответственно.