IV. Соотношение антигенов супругов
(совместимость матери и плода /отца/ по антигенам систем АВО, Rh, HLA)
Эритроциты плода всегда имеют ряд антигенов, отсутствующих у матери. Здоровый плацентарный барьер препятствует проникновению их в материнский организм.
Эритроциты имеют наиболее сильные антигены, поэтому патология чаще связана с данными клетками. Известно 250 эритроцитарных антигенов: системы АВО, Rh, Келл, Даффи, лютерен, Лыоис, Рр и другие. Случаи сенсибилизации к "малым" эритроцитарным антигенам диагностировать трудно. Исследования показывают, что гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная "малыми" эритроцитарными антигенами, чаще (по сравнению с Rh-гемолитической болезнью) протекает в более легкой форме, /94/
Последствия неадекватного соотношения
- Бесплодие (сходство антигенов HLA)
- Гемолитическая болезнь плода и новорожденных
Гемолитическую болезнь новорожденных в 97 % случаев вызывают различия в антигенах системы резус-фактора (D,C,E) и системы АВО. /95/
Значительно реже болезнь возникает вследствие несовместимости по другим эритроцитарныи антигенам (например, Kell. Duffy. Kldd). /96/
В 2/3 Случаев гемолитическая болезнь появляется вследствие резус-несовместимости и в 1/3 - следствием несовместимости по А или В-Факторам, (Антигены HLA на эритроцитах отсутствует).
Звенья патогенеза гемолитической болезни новорожденных Антитела матери (только ig G, проникающие через плаценту) к отцовским антигенам эритроцитов плода опосредуют
— агглютинацию эритроцитов (следствие - агглютинационный тромбоз капилляров)
— гемолиз эритроцитов (следствие - анемия новорожденных, эритробластоз, желтуха)
— повреждение эндотелия» печени, ганглиев головного мозга- /94/
V. Наличие воспалительных процессов
Сперматозоиды обездвиживаются (возможно лизируются) системой комплемента. Данный факт может определять бесплодие при воспалениях генитального тракта, сопровождающихся появлением компонентов системы комплемента на поверхности слизистых оболочек. /126/
Rh-несовместимость (резус-конфликт)
Резус (Rh) несовместимость - причина гемолитической болезни плода и новорожденного- Конфликт развивается при беременности резус-положительным плодом у резус-отрицательной женщины.
У женщины развивается гуморальный иммунный ответ на эритро-цитарные антигены плода (Rn-иммунизация), включая Сс, Dd и Ее, кодирующиеся Rh-аллелями.
Прямой зависимости между тяжестью состояния плода и выраженностью Rh-иммунизации беременной нет, что объясняют несколькими обстоятельствами - /96/
- Степень сенсибилизации не зависит от количества клеток плода, проникших в кровоток женщины.
- Сенсибилизация не всегда успевает развиться в течение одной или двух беременностей. После первой беременности изоиммунизация происходит в 10% случаев. Если женщина с Rh-отрицательной кровью избежала Rh-иммунизации во время первой беременности, то при следующей беременности Rh-положительным плодом риск иммунизации тоже составляет 10%. /96/
- Низкая скорость перехода антител от матери к плоду.
- Различная степень сродства материнских антител к эритроцитам антигенам. /96/
Факторы, способствующие развитию Rh-несовместимости
- Группы крови Rh- у матери и Rh+ у плода
- Риск возникновения гемолитической болезни возрастает при второй или последующих беременностях в силу роста титра антител к резус-антигенам плода.
- АВО-совместимость /94/
Сила иммунного ответа матери (при Rh-иммунизации) зависит от совместимости по другим системам (например, АВО-несовместимость
АВО-несовместимость смягчает течение беременности при Rh-конфликте. Rh-конфликт чаще возникает, если беременная и плод имеют одинаковые или совместимые по системе АВО группы крови. При несовместимости по системе АВО эритроциты плода, попадая в организм беременной, быстро разрушаются, поэтому анти-Rh-антитела не успевают синтезироваться. Риск развития Rh-сенсибилизации при Rh-положительном плоде и АВО-несовместимости составляет 10-20% от риска при условии АВО-совмести-мости. /96/
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного /ГБН/ (эритробластоз)
Резус-несовместимость крови обуславливает ГБН, сущность которой заключается в основном в антитело-опосредованном гемолизе эритроцитов плода. Гемолитическая анемия развивается у одногоиз 200 новорожденных*
Звенья патогенеза
- Запуск иммунного ответа на Rh антигены плода в организме матери.
Процесс иммунизации беременной женщины начинается с момента образования антигенов Rh в эритроцитах плода. Антигены системы резус содержатся в крови плода с 9-10-ой недели беременности; групповые антигены - с 5-6 недели.
Проникновение крови плода через плаценту вызывает антителообразование к антигену D. Достаточно 1 мл крови плода, чтобы вызвать иммунизацию матери.
- Проникновение антител в организм плода и связывание с эритроцитами. Антитела к D-антигену не агглютинируют эритроциты.
Почему антитела к Rh не агглютинируют эритроциты также, как антитела к ABO не ясно.
У ребенка на lg G матери могут образовываться Ig М, связывающие эритроциты, нагруженные Ig G к RhD, между собой. /128./ Развиваются агглютинация и гемолиз эритроцитов.
- Присоединение через Fc-фрагмент клеток с FcR с возможным развитием антителозависимой клеточной цитотоксичности (АТ-ЗКЦ). Эритроциты разрушаются и фагоцитами печени. Возможна индукция перекисного гемолиза эритроцитов.
В итоге развивается интенсивная деструкция эритроцитов, анемия и гипербилирубинемия- Эритроциты могут быть поглощены макрофагами и вынесены из сосудистого русла. /128/
- В условиях ишемии и ацидоза доказана активизация системы комплемента и фактора Хагемана (свертывающей системы крови). Фрагмент С5а (активатор нейтрофилов) и фибриновые микротромбы могут опосредовать повреждение тканей. /131/
- Роль системы комплемента
Ig G к Rh не могут активировать систему комплемента in vitro, поскольку Rh антигены располагаются на таком расстоянии друг от друга, что молекулы Ig G не могут встроиться в конфигурацию, которая позволит двум Fc фрагментам приблизиться друг к другу, чтобы начать активацию C1q. /97/
В результате гемолиза появляется большое количество билирубина в крови, развивается желтуха. При незрелости коньюгацион-ных систем печени и продолжающемся гемолизе эритроцитов билирубин может достигать высоких значений, поражая все органы и системы (печень, почки, легкие, сердце), но ведущее значение имеет повреждение мозга - серого вещества коры и подкорковых ядер (гиппокамп, миндалины мозжечка, ядра зрительного бугра, дна IV желудочка, оливы, зубчатого ядра и др.)- Неконъюгированный билирубин вызывает некроз, гибель клеток, демиелинизацию периферических нервных волокон, некротические изменения в почках, кишечнике, поджелудочной железе, надпочечниках. /95/
Последствием анемии является возникновение очагов экстраме-дуллярного кроветворения в печени, селезенке, надпочечниках, почке, плаценте и слизистой оболочке кишечника, что вызывает ряд негативных эффектов. /96/
Дети рождаются недоношенными, мертвыми или мацерированными. У новорожденных восковидная бледность, иногда легкая желтушность или цианотичность кожных покровов, лунообразное лицо, общий отек подкожной клетчатки, свободная жидкость в полостях,
кровоподтеки, петехии. Селезенка и печень увеличены. В крови резкое снижение содержания гемоглобина (меньше 100 г/л). Количество эритроцитов - 1,5-1,7 х 1012 г/л и менее.
Лабораторно выявляются лейкоцитоз, эритробластоз, высокий ретикулоцитоз, нормобластоз, микроциты.
Осложнения
- Обструкция воротной и пупочной вен, приводящая к портальной гипертензии.
- Нарушение функции печени: снижение синтеза белков, гипоальбу-минемия; снижение коллоидно-осмотического давления крови, вызывающее отек тканей.
- ГБН может вызвать неврологическую патологию.
Rh несовместимость может быть фактором риска в отношении последующего развития плода. /98/ Дети, перенесшие гемолитическую болезнь, страдают поражениями ЦНС. /99/ При запоздалом лечении может нарушиться физическое и умственное развитие детей. /99/.
Смертность
Перинатальная смертность при тяжелом резус-конфликте составляет 6-8%. /99/
Профилактика Rb-изоимнунизации и ГБН
- Введение антирезусных антител - Rh-иммуноглобулинов (350 мкг) Rh-отрицательной женщине (блокада антигенов Rh).
В 1909 году в ходе экспериментальных исследований на животных было показано, что при одновременном введении антигенов и антител к ним иммунного ответа не возникает (особенно если количество антител эквивалентно числу антигенов). По этому же принципу Rh-Ig (анти-Rh AT) предотвращают иммунную реакцию, вызванную проникновением в кровоток Rh-отрицательной беременной Rh-положительных (D-положительных) клеток плода. Rh-Ig не способен предотвратить сенсибилизацию продуктами других Rh-аллелей (например, с. С, е, Е). /96/
При первой беременности иммунизация не настолько велика. чтобы развилась гемолитическая болезнь у ребенка. Введение небольшого количества анти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск сенсибилизации: антитела способствуют элиминации поступивших в кровоток эритроцитов и предотвращают дальнейшую иммунизацию. (Антител у матери вырабатывается не так много. чтобы повредить ребенку, но недостаточно, чтобы связать вновь поступающие в кровоток матери эритроциты.
плазмоферез
Иммуносорбция плазмы
- Подсадка кожного лоскута отца ребенка, сорбирующего антитела и другие антиген-специфические агенты. /48/
АВО-несовмеспимость
Несовместимость по системе АВО также может быть вовлечена в этиологию бесплодия женщин и гемолитической болезни новорожденных /ГБН/.
ГБН при АВО-несовместимости встречается реже, чем при Rh-сенсибилизации. Антигены А и В способны индуцировать выраженный иммунный ответ.
Антигены системы АВО есть на эндотелиальных, эпителиальных клетках, эритроцитах в форме мембраноассоциированного гликопротеина. Клетки плода, экспрессирующие А- и В-антигены отцовского происхождения (отличающиеся от антигенного набора матери), быстро выводятся из кровотока матери, поэтому иммунный ответ слабее.
Система АВО содержит антигены A1, А2, А3, A0 , Ах ; B1, Вх, В3 и др. Наиболее часто сенсибилизация развивается к А-антигену (62%), реже к В-антигену (30 %) и редко к обоим антигенам одновременно (8 %). /94/ Несовместимость по антигенам АВО, приводящая к гемолитической болезни, обычно развивается при группе крови матери 0(1) и группе крови плода А(11) и В(Ш). /95/
АВО-гемолитическая болезнь возникает у одного из 100-200 новорожденных, хотя повышенные титры антител к антигенам А и В обнаруживаются в крови 95% беременных женщин. Часто от матерей с выраженной сенсибилизацией рождаются здоровые дети или дети слегкой формой гемолитической болезни новорожденных /ГБН/. Тяжелые формы этого заболевания наблюдаются лишь очень редко. В большинстве случаев характерные клинические симптомы протекают при отсутствии типичных серологических признаков (отрицательная прямая реакция Кумбса). /94/
Возможные причины низкой частоты ГБН при АВО-несовместимости/94/:
- Высокое содержание А- и В-антигенов в тканях плаценты плода, плазме крови, околоплодных водах (сорбция антител на пути следования к эритроцитам).
- Антигены А и В, а также комплексы данных антигенов с антителами относительно легко "слущиваются" (переходят в растворимую форму) с поверхности клеток.
- Авидность антител к антигенам системы А и В плода значительно ниже, чем Rh-антител.
- При АВО-совместимости организм матери не имеет возможности быстро разрушать проникшие фетальные эритроциты через антитела. Возможно объяснение данному факту следует искать в том, что А и В-антиген к концу беременности еще окончательно не сформированы и имеют менее выраженную антигенную активность по сравнению с Rh-фактором.
Факторы, предрасполагающие к развитию АВО-несовместимости
- Первая беременность (30 % случаев)
Иммунизация по системе АВО наиболее часто развивается при первых беременностях, а анти-D-сенсибилизация - при 3-4-ой беременности./94/
- Rh совместимая беременность (Rh+ группа крови матери и плода)
- Группа крови I(0)
АВО-ГБН наблюдается в основном при сочетании крови матери и ребенка типа О х А. Эту особенность связывают с повышенной проницаемостью плаценты у женщин с первой группой крови. /94/
Патогенез
Антигены проникают в организм матери, вызывая образование антител, которые затем попадают в кровь плода и приводят к гемолизу эритроцитов. Гемолиз эритроцитов происходит в печени и селезенке плода. /95/
Степень гемолиза зависит от титра антител матери. Синтез антител может повышаться при угрозе прерывания беременности, патологии или повреждениях плаценты, при токсикозах беременных, экстрагенитальнои патологии. Если процесс разрушения эритроцитов начинает превалировать над эритропоэзом, то у плода развивается анемия. /95/
Гемолиз эритроцитов пропорционален не только титру антител матери и плотности антигенных локусов на поверхности эритроцитов плода. /95/
Изоагглютинины - Ig M (к антигенам А и В) способны активно запускать комплементарный каскад в плазме крови.
Антитело-опосредованный гемолиз ассоциирован с клинической манифестацией трансфузионных реакций (гилотензия, шок, острая почечная недостаточность, смерть от циркуляторного коллапса).
HLA-совместимость
Чем больше эмбрион по НХА антигенам отличается от матери, тем более жизнеспособен плод.
Отметим однако, что потомство, полученное скрещиванием лошади и осла или тигра и льва (с максимальными различиями по антигенам гистосовместимости), бесплодно.
Чем чужероднее антигены HLA, тем большее количество Т-, В- и О-лимфоцитов и их лимфокинов выявляют в децидуальной оболочке /1/, тем крупнее плацента (ряд цитокинов способствует клеточному росту плаценты). Чужеродные для матери антигены плода способствуют и более эффективной имплантации бластоцисты. /100/
Иммунизация организма матери отцовскими антигенами происходит в основном при поступлении клеток трофобласта в кровоток беременной женщины. Некоторые виды патологической гестации могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией матери трансплантационными антигенами плода. В результате образуются антитела, выявляющиеся у 15 % первобеременных и у 60% повторно-беременных женщин. /82/
Сходство супружеских пар по отдельным HLA-специфичностям может быть причиной возникновения пороков развития и гибели плода. При наличии трех сходных или перекрестно-реагирующих антигенов в 20% случаев развиваются гестационные осложнения (выкидыши, преждевременные роды, мертворождения, анемии беременных).
У женщин с повторной гибелью плода неясной этиологии /0,5-1 %/ частота общих антигенов системы HLA мужа и жены повышена.
HLA-антитела способны проникать через плаценту. В некоторых случаях проникновение HLA-антител матери к плоду может приводить к развитию неонатальной тромбоцитопении. /82/
В лечении (при повышенной частоте общих антигенов HLA у мужа и жены) используется трансфузия лейкоцитов мужа,
В общем можно считать нежелательным резкое отличие от определенной несовместимости супругов как в сторону повышения, так и снижения. /9/