Мужская половая система

Особенности репродуктивной системы

- Семенники считаются забарьерным для иммунной системы органом и имеют несовершенный лимфоидный аппарат. /32/

- В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее количество лейкоцитов, чем у женщин в половом тракте.

- Сперматозоиды способны поглощать ДНК. /130/

Эта особенность, свойственная спермиям многих видов животных, используется в биотехнологии для введения в мужские половые гаметы чужеродной ДНК для переноса ее в яйцеклетки при оплодотворении. При такой процедуре сперматозоиды выполняют роль вектора для переноса ДНК (эффективность переноса 30-60%). /33/

- Антигены

Сперматозоиды экспрессируют протеины, чужеродные для женских клеток и должны подвергаться киллингу в женских половых путях . /5/ — Общий H-Y антиген соматических клеток мужчин

У мужчин имеется особый H-Y антиген (антиген поверхности соматических клеток, содержащих У-хромосому). Антиген выявляется серологически, в реакции отторжения трансплантата или серологически (отторжение у самок кожных трансплантатов самцов мышей той же инбредной линии).

В онтогенезе H-Y антиген появляется на стадии 8-клеточно-го эмбриона. Этому антигену приписывают свойства маскуля-ризующей субстанции, обеспечивающей регуляторный контроль дифференцировки мужских половых желез. Предполагается, что дефекты экспрессии H-Y антигена могут сопровождаться нарушением дифференцировки семенников и вторичных половых мужских признаков.

** Антигены сперматозоидов

ЦПМ сперматозоида представляет собой мозаику антигенных доменов /34/ - ABO, Rh-Hr, H-Y, MNSs, P, HLA (количество мало), SP-10, уникальные для сперматозоидов антигены. Сперматозоиды содержат гаплоидный набор HLA, поэтому антитела против одной из специфичностей опосредуют убийство не более 50% сперматозоидов.

** Антигены спермы

Антигенность спермы достаточно высокая за счет присутствия около 30 антигенов. К общим антигенам семенной плазмы и сперматозоидов относятся HLA, ABO, Rh-Hr, MNSs.

В норме у здоровых лиц в крови присутствуют антитела к антигенам спермы и могут быть обнаружены антитела (Ig M) к антигенам головок сперматозоидов.

Иммуномодуляторы репродуктивного тракта мужчин

Факторы

Имнуносупрессирующие Иммуностимулирующие

Факторы факторы

- ТФР-бета - ИЛ-1

- Рд Е₂ - ИЛ-6

- Андрогены - ИФ

- Ингибиторы комплемента

- Ряд иных факторов семенной жидкости

- sИЛ-2И (растворимая форма рецептора для ИЛ-2)

- Сниженный уровень ИЛ-2

В репродуктивном тракте мужчин

действие иммуносупрессирующих

факторов преобладает.

Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении им-мунного ответа на антигены спермы. (Активность ряда клеток снижается в присутствии даже очень низких концентраций семенной жидкости.)

Иммуномодумяторы

- ТФР-бета (трансформирующий фактор роста-бета)

Семенная плазма содержит большие количества свободного TGF-бета. /35/

Установлено, что ТФР-бета-1 семенной плазмы инициирует эндо-метриальную инфильтрацию лейкоцитами, активируя процессы экспрессии эпителием матки ГМ-КСФ. /35/

- ИЛ-1

ИЛ-1-альфа продуцируется семенниками и активированными клетками Сертоли.

Свойства.

-- Стимулирует пролиферацию клеток

-- Стимулирует синтез ДНК в сперматоцитах.

Предполагается, что ИЛ-1 может играть важную роль в регуляции сперматогенеза. Механизм действия ИЛ-1 на клетки Лейдига и стероидогенез не ясен. /36/

- ИЛ-2

Уровень ИЛ-2 в сперме снижен (высокий уровень ассоциирует с бесплодием).

Мыши, трансгенные по МТ-1 промотору человеческого ИЛ-2, имеют атрофированные семенники и моторную атоксию из-за инфильтрации лимфоцитов. У таких мышей в семенниках мало сперматогенных клеток. /36/

- ИЛ-6

ИЛ-6 присутствует в семенниках. Продукция ИЛ-6 может регулироваться тестикулярным ИЛ-1.

Свойства

-- Является ингибитором роста герминативных клеток и дифференцировки на специфических стадиях цикла сперматогенеза.

-- Увеличивает общий уровень трансферрина, индуцированного фолликулостимулирующим гормоном /ФСГ/.

-- Медиатор клеток Сертоли и Лейдига. /36/

- Рg Е₂

Рg Е₂ (иммуносупрессивный фактор) присутствует в большом количестве в секретах мужских половых путей. Рg Е₂ in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов.

- Группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тести-кул, синтезирующихся клетками Лейдига и Сертоли.

~ Протектин

Образование протектина находится под контролем гипофиза. Может участвовать в механизмах продолжительного переживания трансплантата в семенниках.

- Сперматозоиды способны стимулировать супрессорную активность клеток, подавлять продукцию антител плазматическими клетками.

- FcR-подобныи белок /37/

- Ингибиторы системы комплемента и комплемент-индуцированной цитотоксичности. /38/

— В экстракте спермы обнаружены комплемент-регулирующие бел-ки типа С1-In (С1-инактиватора), CD55 (ФУР - фактор, ускоряющий расщепление конвертаз комплемента), CD46 (МСР - мембранный кофакторный белок), и CD59 (гомологичный фактор ограничения /HRF/), кластерины. /38/

Свойства

--- Торможение активации комплемента

--- Стимуляция подвижности сперматозоидов (CD46)

Антитела к данным белкам снижают подвижность сперматозоидов. /39/

-- На головке и средней части сперматозоидов человека (и мыши) обнаружен Cl-In-подобный якорный белок (с М. 80-92 кД /40/). Антитела к данному белку in vitro снижают подвижность сперматозоидов, фертильность спермы мышей и интенсивность развития эмбриона. /41/

- Интерфероны

- Андрогены (тестостерон, дегидротестостерон, андростерон, де-гидроэпиандростерон, андростендион, андростендиол) - мужские половые гормоны

— Повышают синтез альфа-1-антитрипсина, орозомукоида, гап-тоглобина. /6/

-- Тестостерон супрессирует большинство видов иммунной активности. Во многих случаях самцы более чувствительны к инфекциям, чем самки, и лечение анрогеном ведет к росту случайных или индуцированных инфекций. /2/

- Zn²⁺ -содержащие пептидные комплексы

- Тестикулярный фактор (= фактор роста сперматогоний); подобен ИЛ-1-альфа. Синтезируется клетками Лейдига и Сертолия под контролем гипофиза.

- Лактоферрин

- Бета-2-микроглобулин /37/

- Полиамины /37/

- Белок, сходный с белком А беременности

- Трансглютаминаза

- Утероглобулин /3 7/

- 0пиаты

- Fas-FasL апоптозныи механизм

Недавнее изучение семенников как иммунологически привилегированных органов показали, что Fas/FasL могут играть критическую роль при сохранении этих участков свободными от воспалительных клеток и повреждающего действия иммунной системы. /36/

FasL клетки Сертоли регулируют апоптоз, ограничивающий количество герминативных клеток во время нормального сперматогенеза. Повышенный апоптоз сперматогоний может быть причиной азооспермии.

* Иммунодепрессивные компоненты семенной жидкости

Семенная плазма за счет иммунодепрессивных свойств усиливает

рост трансплантированной опухоли. /42/

-- Ингибиция синтеза и активности компонентов комплемента /38, 42/

-- Торможение фагоцитарной активности макрофагов. /42/ Однако семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1.

-- Снижение антитело-зависимой клеточной цитотоксичности /АТ-ЗКЦ/, осуществляемой К-лимфоцитами.

-- Угнетение пролиферативной активности Т-лимфоцитов in vitro (бласттрансформации лимфоцитов /БТЛ/ на фитогемагглютинин /ФГА/); торможение экспрессии рецепторов для ИЛ-2.

-- Снижение митогенной активности В-лимфоцитов, угнетение первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. /43/

-- Стимуляция выработки ИЛ-10 лимфоцитами периферической крови, что вызывает заметное увеличение соотношения ИЛ-10/ИЛ-12 in vitro /36/ и повышение активности Th2 in vivo.

Семенная плазма - сложная многокомпонентная биологическая жидкость, содержащая ферменты, углеводы, Zn-содержащие вещества, иммунодепрессивные факторы. /37/

Антимикробные факторы защиты

Иммуносупрессия, преобладающая в репродуктивном тракте мужчин, распространяется и на микробные антигены. Семенная плазма подавляет противовирусный и антибактериальный ответ. Так, предварительная инкубация лимфоцитов с семенной жидкостью сопровождается выраженным снижением антимикробной активности (в отношении сальмонелл и ряда других бактерий). Возможно, эти явления связаны с повышенным риском развития ВИЧ-инфекции у мужчин-гомосексуалистов. /37/

* Неспецифические факторы защиты

Ведущие позиции в защите мужской репродуктивной системы занимают неспецифические факторы защиты, за счет которых простатический сок и семенная жидкость проявляют бактерицидную активность.

-- Фагоцитоз

(Лейкоцитов в семенной жидкости мужчин больше, чем у женщин)

— ИФ-альфа, ИФ-бета

-- Zn²⁺ -содержащие пептидные комплексы

— Полиамины /42/

-- Лактоферрин

-- Компоненты комплемента

Сперма здоровых лиц обладает гемолитической активностью в отношении эритроцитов барана. В сперме обнаружены С1q, С2 и С4 компоненты комплемента. У больных с простатитом уровень данных белков в 4-10 раз выше, чем у здоровых лиц. /44/

* Специфические факторы защиты

-- slgA слизистых оболочек полового тракта

-- ЦТЛ (среди лимфоцитов преобладают CD8 клетки)

Факторы защиты мужского полового тракта

Неспецифические Специфические

Играют ведущую роль Угнетены

(иммуносупрессоркая

активность спермы)

ИММУНОЛОГИЯ ГАМЕТ

Гаметы (половые клетки) имеют антигены, к которым не развивается толерантность. Поэтому герминативные клетки должны быть постоянно отделены от гематопоэтических клеток крови и тканей.

- Развивающиеся сперматозоиды и клетки Сертоли расположены в трубочках, которые также не васкулированы и отделены базальной мембраной. Фолликулы и канальцы представляют собой имму-нопривилегированные участки. Клетки Сертоли могут уничтожать любой активированный лимфоцит индукцией апоптоза через Fas(=CD95)-FasL механизм.

- Клетки гранулезы также обладают подобным свойством- /5/ Человеческие овоциты располагаются вне васкулированных фолликулов, окружены эпителиоидной гранулезой и толстой базальной мембраной.

Лишь небольшая часть фолликулов, существующих в яичнике, доходит до овуляции, прочие фолликулы подвергаются атрезии путем гормонально-регулируемого апоптоза. Апоптоз происходит на каждой стадии развития Фолликулов; к моменту рождения также наблюдается снижение числа фолликулов. В приморднальных фолликулах апоптоз ооцита вызывает последующую дегенерацию фолликула.

Женские и мужские герминативные клетки, также как и неоплодотворенная яйцеклетка, защищены от комплементарного лизиса мембранными ингибиторами комплемента. /5/

НЕКОТОРЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ПРОЦЕССА ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И РАННЕГО ПЕРИОДА РАЗВИТИЯ ЗАРОДЫША

Примерно 80 % сперматозоидов эякулята остается в вагинальном тракте, погибают или частично резорбируются. Предполагается, что происходит целенаправленная резорбция сперматозоидов вплоть до проникновения до глубокого мышечного слоя матки. Проникновению способствует гиалуронидаза сперматозоидов. Процесс активизируется ионами кальция. Часть сперматозоидов фагоцитируется эпителиальными клетками. Дендритные клетки и макрофаги представляют чужеродные антигены (в частности, HLA антигены сперматозоидов) иммунной системе женщины. /129/

Перечислим некоторые факторы, влияющие на процесс оплодотворения и ранний период развития зародыша.

* Хенотаксические факторы

Хенотаксические факторы, происходящие из зародышевых и материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлей-кины (ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты-

* цитокины

На процессы оплодотворения и имплантацию зародыша влияет ряд цитокинов; ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-гамма и др.

— ФАТ (фактора активации тромбоцитов)

ФАТ и грает важную роль в репродукции млекопитающих, оказывая влияние практически на все с талии репродуктивного процесса - от процессов функционального созревания гамет, оплодотворения, имплантации эмбриона до рождения ребенка./45/

ФАТ выявляется в преимплантационном периоде, стимулирует подвижность сперматозоидов, акросонную реакцию. Процесс оплодотворения и имплантацию эмбриона. /45/ ФАТ начинает синтезироваться после первого деления и самой оплодотворенной яйцеклеткой. /129/

Рис. Овариально-менструальный цикл.

Рис. Агглютинация сперматозоидов.

Рис. Индукция реакции на эякулят со стороны женского организма.

1 - Эякулят

2 - Сперматозоиды, проникшие в ткань генитального тракта

3 - Неоплодотворенная яйцеклетка

4 - Частицы фолликулярной жидкости

Рис. Оплодотворение.

Рис. Оплодотворение и продвижение эмбриона в полость матки

Образование иммунных комплексов ФАТ и антифосфатидилхоли-новых антител может нарушать процесс оплодотворения ооцитов сперматозоидами.

- ФНО-альфа.

В небеременной матке низкие концентрации эстрогена стимулируют экспрессию ФНО-альфа (фаза пролиферации). ФНО-альфа, выделяемый из эндометрия, в ответ на действие эстрогена и прогестерона в высокой концентрации может вызывать цитолиз и менструацию. /36/

ФНО-альфа не обнаружен в эмбрионах перед имплантацией, однако ФНО-альфа, выделяемый из овоцитов, может быть важен в начальных стадиях роста эмбриона, его выживании и образовании лимфоидных органов. /36/

Потенциальная функция ФНО-альфа в физиологии овуляции

* Развитие фолликулов

На некоторых клетках яичников были обнаружены рецепторы ФНО-альфа. ФНО-альфа у овоцитов модулирует развитие фолликулов, но ингибирует образование стероидных гормонов в гранулезе и клетках теки. Продукция ФНО-альфа ооцитами индуцирует развитие у крыс клеток теки in vitro, что

предполагает роль ФНО-альфа в формировании прегранулезы и теки вокруг овоцитов. Клетки, наиболее близко лежащие к овоцитам, имеют низкую активность по сравнению с гра-нулезой и клетками теки. У крыс данный механизм может защищать овоциты от эстрогена, который способен вызывать изменение в развитии эмбриона в течение длинного эстра-цикла. /36/

* Развитие желтого тела

ФНО-альфа, выделяемый из различных источников в яичнике, может стимулировать развитие желтого тела, однако в комбинации с ИФ-гамма ФНО-альфа токсичен для клеток желтого тела. /36/

ФНО-альфа, синтезированный в инфильтрированных макрофагах, стимулирует местное высвобождение Рg F2-альфа, что приводит к регрессии желтого тела у человека, коров и крыс. /36/

- Система ИЛ-1 (ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета, ИЛ-IR, ИЛ-1rа)

ИЛ-1 синтезируется в яичниках (особенно после овуляции), эндометрии и в эмбрионе человека, ИЛ-1-бета в больших количествах экспрессируется не только в эндометрии, но и у фетоматеринскои границы. /35/

ИЛ-1rа (рецепторный антагонист ИЛ-1: ИЛ-lRa) присутствует на протяжении всего менструального цикла со значительно более высоким уровнем во время фолликулярной фазы. /35/

--- ИЛ-1 модулирует функцию яичников через аутокринные или

паракринные пути совместно со стероидными гормонами яичников. /36/

--- ИЛ-1, присутствующий в мозге, может быть ингибитором

синтеза гонадотропин-рилизинг фактора и секреции люте-онизирующего гормона, но не фолликулостимулирующего гормона. /36/

--- Местно ИЛ-1 стимулирует пролиферацию клеток гранулезы, но блокирует их дифференцировку и секрецию прогестерона (прогестерона Р4). /36/

--- В яичниках ИЛ-1 и ФНО-альфа ингибируют гонадотропин-

стимулированный стероидогенез недифференцированных овариальных клеток. /35/

--- ИЛ-1-бета в сочетании с гонадотропином стимулируют

(индуцируют) овуляцию. (Считается, что процесс овуляции - это воспаление-подобная реакция.)

--- ИЛ-1-бета является основным индуктором экспрессии mРНК

Г-КСФ и его рецептора на протяжении всего менструального цикла эндометрием человека. /35/

--- ИЛ-1 является, по-видимому, локальным регулятором имплантации бластоцисты.

Описана секреция ИЛ-1 при кокультивировании эмбриона с человеческими эндометриальными эпителиальными клетками /35/.

Экзогенный человеческий ИЛ-1-rа блокирует адгезию и имплантацию эмбриона путем связывания с рецепторами для ИЛ-1 (ИЛ-IRI), экспрессируемыми на эндометриальном эпителии. /36/

- ИЛ-10 (цитокин Th2 - Т-хелперов второго типа)

Предполагается, что ИЛ-10 необходим для успешного фолликулогенеза. Уровень ИЛ-10 в фолликулярной жидкости имеет отрицательную корреляцию с концентрацией пролактина. /35/ Высокий уровень ИЛ-10 в секретах фаллопиевых труб играет роль иммуносупрессора, регулируя иммунный ответ матери на оплодотворенную яйцеклетку. /35/

Если у мышей вместо Тп2 (нормы) доминируют ТЫ, допустим при одновременном лейшманиозе (инвазии Leishmania major) то имплантация нарушается. Патология коррелирует с увеличением уровня ФНО и ИФ-гамма (цитокинами Thl) и уменьшением ИЛ-10 (цитокином второго типа, т.е. Th2 лимфоцитов).

ИЛ-11 присутствует в отделяемом гранулезных клеток и человеческой фолликулярной жидкости, но его количество не коррелирует концентрацией ни стероидных гормонов яичника ни с IGF-I ,(созреванием фолликулов).

Генетически обусловленное отсутствие рецепторов для ИЛ-11 ведет к неспособности стромы матки формировать децидуальную оболочку (бесплодию). /46/

- ИФ-гамма

Все эмбрионы продуцируют ИФ-гамма, начиная с первого дня фертилизации. Однако пик приходится на период между 3 и 4-м днями - перед имплантацией).

Предполагается, что ИФ-гамма стимулирует ЕКК, необходимые для успешной имплантации. /35/

* Интегрины

Адгезия эмбриона к эндометрию наиболее часто происходит в верхней области матки. При этом процессе появляются такие маркеры, как I IF (лейкемия ингибирующий фактор), интегрины и ядерные факторы транскрипции (НОХА10, НОХА11). Предположительно, LIF участвует в дифференцировке трофобласта и регулирует активность генов эмбриона. /47/

Интегрины - это адгезионные молекулы, которые присутствуют на всех клетках. Во время имплантации трофобласты и эпителиальные клетки эндометрия экспрессируют интегины альфа-v, бе-та-3, способствующие соединению бластоциста с эндометрием. У мышей с нокаутом генов данных молекул адгезии бластоцист не внедряется в матку (мыши неплодовиты). /47/

После того, как бластоцист прикрепится к поверхности эндометрия трофобласты дифференцируются на внутренний слой цитотрофобластов и наружный слой синцитиотрофобластов, синцити-отрофобласты ответственны за секрецию hCG и находятся в кон-такте с эндометрием и кровеносными с о судами. /47/

* Антитела /AT/ к сперматозоидам

после полового акта большое количество сперматозоидов, оставаясь в половом тракте, фагоцитируется макрофагами, которые презентируют спермальные антигены лимфоцитам и индуцируют иммунный ответ. /34/

В норме "отсутствие" антител против сперматозоидов у мужчин и женщин обусловлено активными механизмами подавления иммунного ответа. Против сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими антителами крови и сперматозоидами в половых органах человека.

Появление антител в цервикальной слизи отражают активацию системного иммунного ответа на разные антигены спермы. При этом происходит (синтез и выход антител (в основном Ig G) in situ. Считается, что в организме женщин присутствует низкий фоновый титр антител к сперматозоидам. /48/

Рестимуляция шейки с повторной презентацией антигена дает более выраженной локальный и системный ответ, при этом иммунологическая память на системном уровне значительно выше./49/

Стимуляция клеток шейки матки антигенами приводит к развитию локального секреторного Ig А ответа, зачастую без одновременного системного ответа и поэтому титр антител в слизистой шейки матки выше, чем в крови.

Заболевания половой сферы (стимуляция иммунных факторов) способствуют выработке антиспермальных антител. /34/ Сперма-тореатирующие антитела встречаются у 70 % проституток. /49/ Антитела к сперматозоидам

- могут блокировать подвижность частиц мембраны;

- способствуют элиминации ослабленных мужских половых клеток, снижая возможность их участия в оплодотворении /48/;

- способны нарушать процессы прилипания и слияния с яйцеклеткой.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЖЕНЩИНЫ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

При беременности развивается перевес Th2 лимфоцитов (частично за счет индукции синтеза ИЛ-4 прогестероном) и иммунодефицит. Повышенное содержание Тh2-цитокинов приводит к повышению риска аутоиммунных осложнений и внутриклеточных инфекций.

Иммуносупрессия (как системная, так и локальная) реализуется за счет ряда гормонов и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФР-бета /36/). В организме в 3-7 раз уровня гидрокортизона. Кортикостероиды являются супрессантами лимфоцитов и макрофагов. Тем не менее, рост плаценты и ее функции улучшаются при аутоиммунизации и активизации Т-лимфоцитов. /36/

Томасом Вегманом (T.G.Wegmann) была предложена гипотеза плацентарного иммунотрофизма: узнавание материнскими Т-клетками чужих аллоантигенов приводит к экспрессии на клетках плодного трофобласта лимфокинов, участвующих во взаимоотношениях мать-плод (например, ГМ-КСФ, КСФ-1 и ИЛ-3) и выделяющихся из тех Т-клеток, которые улучшают рост плаценты и Т-клеток. Цито-кины, имеющие цитотрофический эффект на плацентарные клетки, выделяются в основном из неиммунных источников (оплодотворенной яйцеклетки и матки). /36/

Т-лимфоциты матери узнают антигены отца в области плаценты

Индукция синтеза ряда цитотрофических факторов, улучшающих рост плаценты

* Состояние неспецифических факторов защиты

- Фагоцитоз

-- Бактерицидная активность нейтрофилов периферической крови не отличается на протяжении беременности. /2/

-- Повышено количество активированных моноцитов, отмечена супрессия макрофагов. /50/

--- Увеличена концентрация МПО, усилена продукция свободных радикалов. --- Более интенсивен гексозомонофосфатный шунт /51/

У беременных мышей

- отмечается супрессия макрофагов

- - ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность (не меняется уровень АТ-ЗКЦ)

-- снижается бактерицидная функция макрофагов

- Система комплемента

-- Активность системы комплемента снижается.

Динамика общей гемолитической активности системы компле-

--- первые 8 недель активность в норме

--- с 11 по 14 неделю активность снижена

--- к 25-30-й неделе - повышается

--- с 31 по 36 неделю - снижение до исходного значения./52/

-- Уровень компонента С3 повышается.

— Ингибиторы системы комплемента

--- Уровень мембранных ингибиторов комплемента CD46,

CD55 и CD59, защищающих клетки человека от комплементарного лизиса, в репродуктивном тракте женщин постоянен, т.е. не регулируется половыми гормонами. /35/. В слизистой оболочке шейки матки присутствуют растворимые формы CD55 и CD59. /35/

- Лизоцим

Уровень лизоцима растет. Фермент обнаруживается в плаценте, матке, амниотической жидкости, семенной плазме, цервикальной слизи.

- Естественная цитотоксичность. ЕКК.

В процессе беременности активность ЕКК прогрессивно снижается /9/ и восстанавливается на 6-10 сутки после родов. Уменьшение активности ЕКК (в частности, под действием факторов трофобласта, эстрадиола) в течение беременности может способствовать сохранению аллогенного плода в материнском организме. /51/

Выявлена отрицательная корреляция между активностью ЕКК у матери и весом плода при рождении. /50/

Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повышается по мере развития беременности и увеличивается в зависимости от числа родов.

Число родов	0-лимфо-циты	Т-лимфо- циты	Уровень антител к отцовским антигенам (на трофобластах)
Норма нерожавших небеременных	10%	60%
- 1-ая беременность
-- 1-ый триместр			Максимален
- 2-ая беременность			Снижается
- 5 роды	35%	48%	Минимален
- 6 роды		42%	_ " -
- 7 роды	52%	36%	_ и _

Примечание; с числом предшествующих беременностей

- увеличивается количество АОК (антителообра-зующих. т.е. плазматических клеток /= В-лимфоцитов/) в тканях /1/.

- снижается относительное число Т- и В-лимфоцитов в крови.

* Состояние иммунной системы

- Инволюция, атрофия тимуса и лимфоидных образований

При беременности объем тимуса снижается и восстанавливается в послеродовом периоде.

-- Влияние эстрогена

Атрофию тимуса вызывает эстроген. У мышей инволюция тимуса усиливается в течение беременности, когда уровень эстрогена и прогестерона высокий. Размер тимуса постепенно возвращается в норму после родов.

У мышей одна подкожная инъекция 1 мг эстрогена приводит через 10 дней к атрофии тимуса.

Атрофия тимуса, вызванная эстрогеном, связана - с уменьшением тимоцитов, находящихся на ранней стадии созревания и относительного увеличения более зрелых фенотипов.

--- с повышением CD4 клеток (хелперов и индукторов) относительно CD8 клеток. /2/

В тимусе клетки стромы и тимоциты имеют рецепторы к экстрогену (альфа и бета - estrogen receptor альфа, бета /ER-альфа. ER-бета/). На атрофию тимуса влияние эстрогена опосредовано в основном через ER-альфа. /2/

-- Влияние прогестерона

Прогестерон участвует в индукции атрофии тимуса.

Рецепторы прогестерона есть на эпителиальных клетках тимуса но не на тимоцитах. Рецепторы прогестерона требуются для инволюции тимуса во время беременности./2/

В противоположность действию эстрогена (и тестостерона) прогестерон ингибирует спонтанный и глюкокортикоид-индуцированный апоптоз зрелых тимоцитов in vitro. /2/

- Содержание и активность лимфоцитов

При беременности общее содержание лейкоцитов не меняется, Т- и В-лимфоцитов - падает (особенно в третьем триместре), что способствует лучшему выживанию плода. /53/. На лимфоцитах матери снижается экспрессия HLA антигенов (вплоть до полного исчезновения). /9/ — ЕКК

Чем выше концентрация эстрадиола, тем ниже активность ЕКК

-- Т-лимфоциты

---CD4+ лимфоциты (= Т-хелперы, Th, ЦТЛ /цитотоксические Т-лимфоциты/) Число не меняется, но снижается их функциональнаяактивность. При повышенном содержании Т-хелперов развивается бесплодие.

* Тh1

Во время беременности супрессируется Тh1-путь. /54/ Уровень Thl клеток в третьем триместре снижается.

* Th2

Субпопуляция Th2 доминирует во 2 и 3 триместре. /55/ Недостаток Тh2-ответа может ассоциировать с патологией беременности. /54/

Соотношение Thl/Th2 значительно ниже во 2 и 3 триместре, чем у небеременных женщин. В состоянии преэклампсии эти показатели выше (уровень Тп2 ниже). /55/

---CD8 + лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты)

Клеточно-опосредованный иммунный ответ угнетен. /56/ (Блокада цитотоксических клеток.)

В крови соотношение CD4 к CD8 клеткам повышается до 2,5 и выше, особенно перед родами (в норме 2). /21/

В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е. равно

— В-лимфоциты

Число В-лимфоцитов не меняется.

В костном мозге редуцируется субпопуляция развивающихся В-клеток, за исключением пре-В-клеток. Удаление яичника небеременной мыши приводит к повышению костномозговых В-клеток, что отменяется компенсацией эстрогена. /2/

Беременность (эстрогены) вызывает редукцию развития В-клеток в костном мозге мышей. Если не беременным самкам мышей ввести эстроген до уровня гормона беременных мы* шей, содержание В-лимфоцитов в костном мозге становится таким же, как у беременных мышей. У гипогонадных мышей (с частичной делецией гена гонадотропин-рилизинг гормона) повышается количество предшественников В-лимфоцитов в костном мозге (компенсация эстрогена приводит к снижению количества этих клеток) . /2/

Стромальные клетки костного мозга экспрессируют рецепторы для эстрогенов (ER-альфа и ER-бета); большинство субпопуляций В-лимфоцитов не чувствительны к эстрогену (в культуре). Хотя стромальные клетки необходимы для наблюдения эффектов влияния эстрогенов на В-лимфопоэз. ранние про-В-клетки могут быть подтипом эстроген-чувс-твительных клеток, в которых эстроген проявляет эффекты не зависимые от клеток стромы. /2/

- Антитела

Содержание Ig А и G уменьшается, a Ig M - повышается. /21/

— Ig G

Снижение Ig G у женщин в третьем триместре беременности может быть обусловлено переносом данного класса антител через плаценту плоду, а также изменением регуляторных механизмов.

От матери к плоду транспортируются все подклассы Ig G (Ig G1-Ig G4).

Материнские антитела класса Ig G, проходящие через плаценту, оказывают не только защитное действие, но и могут сенсибилизировать плод через идиотип-антиидиотипические взаимоотношения./31/

-- Ig E

При беременности у женщин содержание Ig E в сыворотке крови ниже нормальных показателей здоровых небеременных. Матка богата тучными клетками. При беременности их количество повышается. На мембране каждой клетки находится более 100 тысяч высокоаффинных рецепторов к Ig E. При наличии атопических заболевании уровень Ig E не изменяется. /57/

-- ЦИК (циркулирующие иммунные комплексы)

Уровень ЦИК повышается в первом триместре и снижается к концу беременности. /21/

Иммунный ответ матери на вакцины

Необходимо придерживаться правила - вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в случае крайней необходимости.

В медицинской практике четкие критерии правил вакцинации беременных не разработаны. В случае применения инактивнрованных вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия невелик Степень риска при применении живых вирусных вакцин многократно возрастает. Проблема осложняется тем, что на ранних сроках беременности сама женщина может не знать о беременности.

Цитокины крови в период гестации

Цитокины (в т.ч. лимфокины), действуя на репродуктивные ткани, играют центральную роль в поддержании беременности. Регулировать процесс репродукции способны ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФ-гамма, ИФ-альфа, ИФ-бета, селективные хемокины (ИЛ-8), провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа), гематопоэтический фактор роста (ИЛ-11) и другие факторы. /36/.

С уровнем цитокинов коррелирует количество продуцентов, в частности, Thl или Тh2 клеток, а также соотношение Thl/Th2. /55/. Во время нормальной беременности растет содержание Тh2-ци-токинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) и затормаживается синтез Тh1-цито-кинов (ИЛ-2, ИФ-гамма и ФНО-альфа). При нормальной беременности основные изменения происходят при продукции Th2/Thl-цитокинов у фетоплацентарной границы раздела. /35/

Продукция Thl-иитокинов (ФНО-альфа, ИФ-гамма) при беременности снижается. /35/ Избыток Тh1-цитокинов вреден для беременности. Появление экзогенного ФНО-альфа, ИФ-гамма и ИЛ-2 тормозит имплантацию, увеличивает плодную резорбцию /36/, может вызвать повреждение эмбриона и плаценты. /54/

Цитокины второго типа (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10) обладают протективными свойствами. Тh2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10) продуцируются главным образом в матке и плацентарных тканях. /35/ Эмбрион может модулировать продукцию цитокинов, формируя в основном спектр регуляторов Тh2-класса и тем самым играет активную роль в собственной защите. /35/

Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа могут быть вовлечены в роды, как нормальные, так и ненормальные.

- ФНО-альфа

ФНО-альфа - многофункциональный провоспалительный цитокин, продуцирующийся в тканях и клетках органов репродукции.

При беременности концентрация ФНО-альфа может повыситься в 6 раз. /21/ Уровень ФНО-альфа, ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета в плаценте минимален во втором триместре.

Иммунная нейтрализация системного ФНО-альфа вызывает нарушение роста плода и аномалии лимфоидных органов. /36/

Трансгенные мыши, обедненные по ФНО-альфа или рецептору для ФНО-альфа. здоровы и репродуктивны. что показывает, что функция ФНО-альфа в репродукции не является абсолютно необходимой и может быть компенсирована родственными молекулами. /36/

Введение антител к ФНО-альфа индуцирует аномалии плодного разаития . /36/

Избыток ФНО-альфа и ИЛ-1 может индуцировать аборт (в частности, стресс-обусловленный). Назначение экзогенного ФНО-альфа увеличивает резорбцию плода у мышей. Введение растворимых рецепторов для обоих цитокинов (блокаторов цитокинов до их подхода к клетке-мишени) частично предотвращает потерю плода. /36/

ФНО-альфа, вредны для плода; ИЛ-1, ГМ-КСФ - полезны. /36/

Потенциальная роль ФНО-альфа в репродуктивном тракте

** В матке

ФНО-альфа может вызывать апоптоз клеток матки и миграцию лейкоцитов, а также рост, дифференцировку, ангиогенез и замещение ткани эндометрия и трофобласта во время беременности. /36/

** В плаценте

Роль ФНО-альфа в функционировании плаценты:

--- Усиление миграции и дифференцировки клеток трофобласта

---Индукция апоптоза (через ФНО-альфа-R-р55) в культуре клеток трофобласта.

--- Участие в родовой деятельности

Уровень ФНО-альфа увеличен у женщин при нормальных родах, а также преждевременных родах и может быть вовлечен в роды через стимуляцию продукции плацентар-но-плодной мембраной Pg F, ИЛ-8, ИЛ-6, которые вызыва-ют сокращения матки и расширение шейки, /36/

Трофобласт лошади - единственный продуцирующий ФНО - альфа, а не ИЛ-2. ИЛ-4 или ИФ-гамма.

** В эмбрионе

ФНО-альфа экспрессируется некоторыми органами плода во второй половине беременности. Дефицит ФНО-альфа может вызывать нарушение процессов развития. /36/

- ФНО-бета

mРНК к ФНО-бета присутствует в человеческих плацентарных макрофагах и клетках трофобласта. Уровень ФНО-бета в сывороточной и амниотической жидкостях намного ниже, чем в плазме. /36/ Плазменный уровень ФНО-бета уменьшается у беременных женщин в начале родов, но не вовлекается в них.

ФНО-бета не обнаруживается (но mРНК присутствует) в человеческом амнионе и хориодецидуальной оболочке.

- ИЛ— 1 —альфа

Нормальная беременность у мышей, людей и свиней ассоциируется с высокими уровнями ИЛ-1.

Концентрация в плазме крови может увеличиться более чем в 2-3 раза.

Считается, что ФНО-альфа вреден для плода; ИЛ-1, ГМ-КСФ полезны. /36/

- ИЛ-2

Мыши с низким уровнем либо ИЛ-2, либо ИЛ-2R здоровы и плодовиты.

ИЛ-2 продуцируется плодными мембранами, клетками синцития трофобласта человека, децидуальными клетками пациенток с преэклампсией. /36/ Плацентарные лимфоциты либо не вырабатывают ИЛ-2, либо слабо синтезируют ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. Концентрация ИЛ-2 в крови снижена; продукцию ингибируют глюкокортикоиды и прогестерон. /1/

ИЛ-2R-гамма (но не ИЛ-2R-альфа и ИЛ-2R-бета) экспрессируется на трофобластах. У беременных мышей на уровне фетоплацентарного комплекса после спада секреции ИЛ-4 наблюдается подъем экспрессии молекул ИЛ-2R. /1/ Экспрессию ИЛ-2R регулируют и беременность-ассоциированные белки, модулируя вредный эффект ИЛ-2 . /36/

ИЛ-2R экспрессируется на клетках плодных мембран.

Свойства

-- ИЛ-2 может регулировать маточные лейкоцитоподобные клетки, включая гранулированные железистые клетки (мыши).

-- ИЛ-2 стимулирует цитотоксичность децидуальных ЕКК, направленную против клеток-мишеней хориокарциномы. Эффект суп-рессируются ингибиторами ИЛ-2R на клетках-мишенях. /36/ Пролиферация децидуальных ЕКК не зависит от ИЛ-2. Человеческий плацентарный ИЛ-2 уникален по 5'-нетранслированному участку гена человеческого плацентарного ИЛ-2, который длиннее, чем лимфоцитарный ИЛ-2. Расширенный 5^,нетранслирующий участок плацентарного ИЛ-2 может обеспечивать попеременную утилизацию промотора. /36/

- ИЛ-4 (основной цитокин плаценты)

Концентрация повышена; синтез индуцируется стероидами. /1/. Во время нормальной беременности высокие уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 регистрируются за счет активности материнских Т-клеток, хотя ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 присутствуют и в клетках плодно-плацентар-ного участка.

ИЛ-4 и ИЛ-4R-альфа имеются в трофобласте, на децидуальных клетках, амнион-хорионической мембране человека, а также в ткани хориокарциномы и клеточных линиях амниона. ИЛ-4, обнаруженный в человеческом амниотическом эпителии, имеет гепарин - связывающую способность. поэтому связывается с компонентами внеклеточного матрикса.

Глюкокортикоиды в физиологических концентрациях стимулируют секрецию ИЛ-4 (и ингибируют продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2) на уровне фетоплацентарного комплекса. Высокие концентрации прогестерона миметируют глюкокортикоидные эффекты в силу низкоавидного связывания с рецепторами кортизола. /1/

ИЛ-4 обладает как системным, так и локальным защитным действием. Однако мыши с дефицитом ИЛ-4 плодовиты и здоровы. Это дает возможность предположить, что эффект ИЛ-4 либо излишний, либо тонкий. /36/

Свойства — ИЛ-4 может стимулировать продукцию человеческого хориогонадотропина клетками трофобласта.

-- ИЛ-4 блокирует индуцированную ИЛ-2-ом активность ЕКК, ин-гибируя экспрессию ИЛ-2R.

-- ИЛ-4 играет существенную роль в индукции неонатальной толерантности, предотвращая созревание аллореактивных CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов. /36/

ИЛ-4 принимает участие в формировании толерантности к по-луаллогенным (отцовским) антигенам. /1/

-- ИЛ-4 может быть вовлечен в патологию репродуктивной систему, такую как преждевременные роды, особенно в связи с маточной инфекцией. Уровень ИЛ-4 в амниотической жидкости увеличивается у женщин с преждевременными родами и часто ассоциируется с хориоамнионитом. /36/

ИЛ-4 в амниотической жидкости может действовать на амнион, индуцируя продукцию циклооксигеназы-2 (ЦО-2) и секрецию Рg Е₂, что вызывает сокращение матки.

Макрофагально-ингибирующий протеин I в матке может быть первым признаком в патологии и инфекции, связанной с преждевременными родами. /36/ Продукцию макрофаг-ингибирующего протеина I в децидуальных клетках человека in vitro индуцируют ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО-альфа.

- ИЛ-5

ИЛ-5 вместе с другими Тп2-цитокинами необходим для нормальной беременности. /36/

ИЛ-5 и другие Тh2-цитокины обнаружены в лизате свежеизвле-ченных и децидуальных плацентарных клеток. /36/

Введение эстрадиола (Е2) овариэктомированным мышам приводит к ИЛ-5-опосредованному патологическому хемотаксису эозинофи-лов в маточную ткань. Явление может быть блокировано антителами к ИЛ-5. /36/

ИЛ~6 и ИЛ-6R расположены в мужском и женском репродуктивном тракте, а также в оплодотворенной яйцеклетке. Мыши, лишенные ИЛ-6, здоровы и плодовиты. /36/

Свойства (фукнция ИЛ-6 не ясна)

-- Известно, что ИЛ-6 увеличивает продукцию человеческого хо-риогонадотропина плацентарными клетками и может влиять на сигналы установки и сохранения беременности у приматов.

-- ИЛ-6, наряду с ИЛ-1 и ФНО-альфа, участвует в регуляции родовой деятельности. Увеличение уровня ИЛ-6 в материнской сыворотке и амниотической жидкости связывается со спонтанными выкидышами или началом родов. Уровень ИЛ-6, выделяющегося из плодных мембран и матки, может регулироваться внутриматочными инфекциями, липополисахаридом /ЛПС/ гра-мотрицательных бактерий, ИЛ-1, ФНО-альфа.

-- ИЛ-6 может увеличивать продукцию простаноидов, лейкотриенов и эндотелинов, которые могут вызывать сокращения матки и каскад реакций, ведущих к родам или преждевременным родам. /36/.

-- ИЛ-7

mРHK ИЛ-7 обнаружена в не оплодотворенных яйцах и эмбрионах перед имплантацией. mРНК ИЛ-7R-альфа присутствуют в клетках трофобласта.

Свойства

-- Увеличивает продукцию хориогонадотропина трофобластами. Функция ИЛ-7 в репродукции остается до конца не выясненной. /36/

- ИЛ-8

Концентрация ИЛ-8 в кровотоке беременных женщин резко снижается. /21/

ИЛ-8 секретируется ИКК, клетками амниона, хориона, плацентой, плодными мембранами, эндометрием и шейкой матки часто в ответ на внутриматочную инфекцию. ИЛ-8 локализован в трофобласте, макрофаг-подобных клетках плаценты и ГМК артериол и стромальных клетках эндометрия. ИЛ-8R экспрессируются на плодных мембранах, плаценте, миокетрии, и их экспрессия увеличивается после инициации родов. /36/

Синтез стимулируется

-- провоспалительными цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа (в человеческих клетках стромы эндометрия), - ЛПС (продукция ИЛ-8 человеческими плодными мембранами, плацентой или миометрием).

-- Продукция ИЛ-8 инициируется и стимулируется растяжением амниона, амниохориона и мышц нижнего маточного сегмента у человека. /36/

Синтез уменьшается

— под действием прогестерона (Р₄) и дексаметазона. Удаление Р₄ инициирует каскад реакций, вовлекающих в местную продукцию воспалительных медиаторов в беременной матке.

Свойства

-- Участие в индукции менструации и родов.

Механизм, по которому ИЛ-8 и другие провоспалительные ци-токины контролируют менструацию и роды заключается в том, что в матку привлекаются моноциты и нейтрофилы. Это обеспечивает ее протеазами и коллагеназами. /36/

- ИЛ-10

Концентрация ИЛ-10 повышается.

У беременных мышей уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 в плаценте и периферической крови увеличен. Увеличенные концентрации ИЛ-10 также определяются в амниотической жидкости человека.

Тh2-цитокины. включая ИЛ-10. продуцируются человеческим эндометрием во время менструального цикла и ранней беременности и цитотрофобластом на всех стадиях беременности. ИЛ-10 обнаружен в человеческих ооцитах и эмбрионах.

Продукцию ИЛ-10 Т-клетками и плацентой стимулирует ИФ-тау трофобласта. /36/

Свойства

-- ИЛ-10 плаценты способствует успешному исходу беременности. Введение ИЛ-10 или стимуляция продукции данного цитокина способствует сохранению нормальной беременности у мышей.

- ИЛ-11

mРНК к ИЛ-11 обнаружена в эндометрии женщин, страдающих эн-дометриозом.

Цитокины, включая ИЛ-11, которые используют др13О (ИЛ-6R-бе-та) для сигнальной трансдукции, угнетают секрецию плацентарного лактогена II и стимулируют продукцию плацентарного лактогена II в культивированных мышиных плацентарных клеток.

TGP 130 используют LIF. онкостатин, целиарный нейрстрофический фактор. ИЛ-11, кардиотрофин 1 как часть своего рецепторного механизма сигнальной трансдукции.

ИЛ-12

ИЛ-12 стимулирует высвобождение ИФ-гамма из человеческих крупных содержащих гранулы децидуальных лимфоцитов. Присутствие ИЛ-12 способствует Thl-иммунному ответу, что может подвергать риску исход беременности. /36/

- ИЛ-15

ИЛ-15 и его рецептор экспрессируется беременной маткой и пла-

Экспрессия ИЛ-15 и ИЛ-15R маткой беременных мышей осуществляется вместе с экспрессией цитолитических медиаторов в дифференцированных GMG клетках.

Свойства

-- ИЛ-15 индуцирует экспрессию перфоринов и гранзимов в матке беременной женщины, — может регулировать дифференцировку GMG клеток в беременной матке мышей, /36/

Роль ИЛ-15 в сохранении беременности остается невыясненной. /36/

• ИФ~гамма

ИФ-гамма синтезируется клетками плаценты в процессе первого триместра беременности, трофобластом во время ранней беременности, маточные железы не продуцируют ИФ-гамма. /36/ ИФ-гамма-R был обнаружен на клетках трофобласта. Функция ИФ-гамма во взаимоотношениях мать-плод до сих пор неизвестна.

— В целом считается, что ИФ-гамма вреден для плода и, возможно, для матери.

--- ИФ-гамма и ФНО-альфа цитотоксичны для человеческих клеток цитотрофобласта. Действие этих цитокинов может вызывать апоптоз клеток во время развития трофобласта. /36/

--- ИФ-гамма может также увеличить высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 в культуре клеток эндометрия; высвобождение ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа из макрофагов семенников крыс, ГМ-КСФ из ткани матки мышей. /36/

--- ИФ-гамма in vitro ингибирует рост и пролиферацию клеточных линий трофобласта.

--- Индуцирует в беременной матке мышей экспрессию антигенов I и II классов гистосовместимости. Увеличение экспрессии антигенов ГКГ I в плаценте в основном связано с ухудшением имплантации и резорбцией плода. /36/

-- ИФ-гамма увеличивает уровень mPHK HlA G и экспрессию протеинов в макрофагах. Такая селективная индукция HLA G ИФ-ом-гамма в плацентарных макрофагах может влиять на образование пептидных антигенов, представляемых в процессе беременности для предотвращения узнавания плодных антигенов материнскими Т-клетками и таким образом предотвращая потерю плода. /36/

Роль ИФ-гамма в репродукции сложна и требует дальнейших исследований. /36/

- КСФ (колониестимулирующие факторы)

В плаценте отмечается продукция значительного количества КСФ и ИЛ-1, способных активировать рост различных клеток, включая и клетки плаценты. ГМ-КСФ и ИЛ-1 полезны для плода. /36/

- ТФР-бета (трансформирующий фактор роста-бета) Многократные внутрибрюшные инъекции ТФР-бета беременным крысам в течение первого триместра беременности приводят к снижению массы и размеров плаценты и плодов. Снижалась пролиферативная активность трофобластов и поверхностная инвазивность плаценты.

ТФР-бета, выделенный из маток мышей, супрессирует стимулированную ИЛ-2 пролиферацию и цитотоксичность. /36/

Иммуносупрессивные фактора /ИСФ/ периода гестации

Плод защищается от иммунной системы матери путем разнообразных механизмов, которые развертываются на уровне плаценты. Главную роль при беременности играют механизмы локальной неспецифической супрессии. С увеличением срока (до второй половины) беременности генерация иммуносупрессивных факторов возрастает (независимо от числа беременностей).

Сниженному иммунному ответу способствует отсутствие экспрессии HLA нормальной тканью трофобласта: HLA I (А,В,С), HLA II (D/DR).

Иммуносупрессивные факторы (факторы, способствующие сниженному иммунному ответу против фетоплацентарной единицы)

- Децидуальный супрессорный фактор (нейтрализует эффект ИЛ-2)

• Плацентарные иммуносупрессивные факторы

-- Гормоны

В период гестации уровень ряда гормонов беременности - хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, эстрадиола, прогестерона - на несколько порядков превышает исходную концентрацию. /1/

--- Хорионическии гонадотропин (ХГ)

Угнетает клеточный иммунный ответ.

--- Плацентарный лактоген

--- Прогестерон

Обладает противовоспалительными свойствами, тормозит активность лимфоцитов и ЕКК, способствует предотвращению прерывания беременности. /2/

Прогестерон начинает продуцироваться плацентой с раннего периода беременности. Наименьший уровень прогестерона в крови матери, в пуповинной вене (крови плода) концентрация в 10 раз выше, в ткани плаценты - максимальная.

--- Эстрогены

Индуцируют атрофию тимуса, снижают активность Тh1,

ЕКК, однако, повышают активность Th2.

— Хориогонин /58/

-- Плацентарный альфа-1- и альфа-2-микроглобулин (ПАМГ-1,2) /59/

Трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ)

-- Ингибитор бласттрансформации лимфоцитов

Влияет на пролиферацию и функцию плацентарных клеток благодаря экспрессии рецептора, который является протоонкогенным продуктом c-fms. /1/

-- Молекулы семейства ТФР-бета

-- Рg Е₂ плаценты

Рg Е₂ присутствует в больших количествах во время беременности. /1/ Рg Е₂ угнетает продукцию и рецепцию ИЛ-2 материнскими лимфоцитами и ЕКК.

-- Уромодулин

-- Супрессивные факторы трофобласта плаценты

(подавляют иммунный ответ /58/, реакцию на ИЛ-2, формирование ЦТЛ /60/, активность ЕКК /51/)

- Иммуносупрессивные факторы плазмы, моноцитов беременной женщины (возможно плацентарного происхождения)

-- Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин (АБГ; двуцепочный белок) - ингибитор протеиназ.

Уровень АБГ повышается при новообразовании яичников, матки, молочных желез, при резус-конфликтной беременности. Уменьшение концентрации белка на 4 0-60% является надежным показателем отсутствия резус-конфликта.

Сниженный уровень АБГ предшествует спонтанным выкидышам.

-- Белок А (ассоциированный с беременностью протеин А /АБПА/).

Белок А - тетрамер. АБПА ингибирует трипсин. плазмин. эластазу нейтрофилов. АБПА - высокочувствительный маркер хорионэпителиомы (синтезируют клетки трофобласта). При беременности происходит более чем 1000-кратный рост сывороточного уровня.

Сниженный уровень АБПА предшествует спонтанным выкидышам.

Макроглобулины {АБГ, АБПА) защищают яйцеклетку от атак ИКК, связывают протеинаэы. Уровень данных белков повышается при раке молочной железы, шейки матки и других органов половой системы.

Сыворотка и плазма беременных женщин подавляет выработку ИЛ-2. активность ЕКК (на 40%) /61/. активность Т-лимфоцитов /50/. ответ аутологичных лимфоцитов к ряду антигенов (кандид. стрептокиназе, стрептодорназе).

- Иммуносупрессивные факторы плазмы зародыша

В плазме ребенка, как и в аутоплазме, лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стимуляцию.

--- Альфа-1-фетопротеин

Фетопротеин угнетает экспрессию la-подобных антигенов макрофагами мышей, т.е. антигенпрезентирующие функции макрафагов.

---ИЛ-10 плода

Наивные Т-лимфоциты крови плода вырабатывают ИЛ-10 в процессе первичной стимуляции через TCR. Выработка усиливается под влиянием ИЛ-4 и ИЛ-12. /62/

Однако ткани зародыша проявляют и иммуностимулирующую активность: продуцируют альфа-ИФ. Плазма пуповинной крови с ЕКК-активностыо, близкой к нулю, стимулирует ЕКК не беременных доноров.

При снижении содержания антител к некоторым мембранным белкам клеток хориона в кровотоке беременной женщины наблюдается остановка развития эмбриона. /46/

МАРКЕРЫ БЕРЕМЕННОСТИ

С беременностью ассоциированы следующие белки.

- Ранний фактор беременности (РФБ)

Появляется уже в первые часы после оплодотворения.

(По содержанию РФБ можно проводить мониторинг жизнеспособноссобности яйцеклетки in vivo).

РФБ по своим физиологическим, биохимическим и иммунологическим характеристикам в значительной степени отличается от других известных факторов, ассоциированных с беременностью.

Фактор присоединяется к лимфоцитам, что сопровождается освобождением растворимых супрессорных субстанций. РФБ является своеобразным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией.

Появление РФБ в любое время, за исключением беременности, указывает на патологию и, прежде всего, со стороны зародышевых клеток.

- Трофобластический бета~1~гликопротеин (ТБГ; SP-1; PSG - рrеg-nancy specificglycoprotein)

ТБГ содержит более 30 белков, кодируемых 11 генами, расположенными у человека в 19 хромосоме. Стандартная молекула ТБГ представляет собой одну полипептидную цепь, образующую 5 доменов (в т.ч. иммуноглобулин-подобные вариабельные и константные домены). Молекулярная масса чаще 72 кД. /63/

ТБГ начинают продуцироваться на 3-4-й день после оплодотворения яйцеклетки. В крови матери концентрация достигает максимума к 35-37 неделе беременности. Затем содержание постепенно снижается вплоть до родов. Отсутствие прироста концентрации ТБГ в крови или низкие темпы его прироста в процессе развития беременности свидетельствуют о развитии плацентарной недостаточности. /63/

ТБГ проявляют иммуносупрессорную активность, стимулируют синтез ИЛ-10. Введение мышам антител к ТБГ приводит к 100%-му прерыванию беременности. /63/

ТБГ синтезируют клетки амниона и хориона, материнские клетки кишечника, костного мозга и крови. /63/

- Раковоэмбриональный антиген (РЭ-АГ)

Обнаруживается в тканях плода, сыворотке крови у женщин с ранних сроков беременности, у больных раком ЖКТ, молочной железы, легких, циррозом печени, хроническим и язвенным колитом. РЭ-АГ является гликопротеином с М. 200 кД.

- Карциоэмбриональный АГ (СЕА) - субстанция, продуцируемая перед рождением, у взрослых только при определенных Болезнях, включая некоторые опухоли. /64/

- Плацента-специфический альфа~2~микроглобулин (белковый фактор фертильности, альфа-2-микроглобулин фертильности; М. 23-42 кД /?/) - один из белков, специфичных для секреторного эндометрия и для первого триместра беременности. /65/

Образует комплексы с ионами цинка, связывается с половыми стероидными гормонами.

- Альфа-1-фетопротеин (АФП) - глобулин с М. 69 кД. В эмбрионе человека в повышенных концентрациях определяется между 10-й и 14-й неделей беременности; к 5-й неделе после родов он обычно полностью исчезает из кровообращения. /66/

- Щелочная фосфатаза плацентарного типа (PLAP). /1/ Синтезируется главным образом в начале 2 триместра. Экспрессия возрастает в ходе беременности. Антигены экспрессируются также и на ряде опухолевых клеток. Предполагается, что фермент модулирует рост и дифференцировку трофобласта.

- Главный основный (щелочной) протеин (МБР)

Уровень во время беременности повышается. Белок является индикатором родов. Идентифицирован в плацентарной септе, кисте, якорных ворсинках и в подгруппе неворсинчатого цитотрофобласта. МВР присутствует в гигантских клетках, локализованных на стыке между материнской и плацентарными тканями; отсюда предполагается роль данного антигена в инвазивных процессах. МВР может оказывать цитотоксическое действие при инвазии цитотрофобласта в материнские ткани. /1/

- Альфа-2-гликопротеин (отличный от альфа-2-макроглобулина) синтезируется в плаценте; блокирует афферентное звено иммунного ответа, подавляет реакцию распознающих Т-клеток на действие сенсибилизирующих антигенов, препятствует высвобождению лимфокинов и тормозит запуск всего цикла иммунного ответа). /58/

- HLA G - HLA I класса, "ассоциированные с беременностью".

- Специфические антигены плаценты

Считается, что есть и общие антигены тимуса, нервной ткани, кожи и плаценты. Аутоантитела к плацентарным антигенам, перекрестно реагирующие с кожей, приводят к отложению в коже Фрагментов СЗ компонента комплемента и развитию пемфигоида (пузырчатки) беременности.

При патологическом течении беременности образуются антитела к базальному слою эпителия тимуса. Эти антитела связываются с антителами к бактериальным антигенам. Отмечена корреляция между уровнем этих антител и состоянием здоровья женщин. /67/

АНТИГЕНЫ ПЛОДА

Фетальные антигены

- Альфа-фетопротеин

- КЭА (карциоэмбриональный антиген)

- CD10 (общий антиген острой лимфобластической лейкемии -CALLA)

- Фетальный гемоглобин

- Фетальная форма рецептора для ацетилхолина /68/

- ABO, Rh, HLA отцовского и материнского происхождения Чужеродные для организма матери антигены отца (в первую очередь системы HLA) начинают экспрессироваться с 6-ой недели развития и выявляются на клетках - производных внутренней клеточной массы бластоцисты (эмбриональных тканях), а также на клетках мезенхимы и амниона (обнаруживаются mPHK HLA I класса).

Уровень экспрессии молекул HLA зависит от расстояния, на которое клетки удалены от плаценты. Амнион, прилегающий к плаценте, экспрессирует более высокие уровни молекул HLA, чем клетки, удаленные от плаценты. /1/

Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфоцитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количество наследуемых отцовских HLA-антигенов на лимфоцитах плода на 30-90 % меньше, чем на лимфоцитах отца.

У лимфоцитов матери развивается выраженная реакция на лимфоциты неродственных новорожденных; ответ на стимуляцию лимфоцитами собственного плода снижен. Инкубация отцовских лимфоцитов с сывороткой матери или новорожденного (но не постороннего донора) приводит к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /9/

Эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в кровеносное русло матери. /9/ С другой стороны, при попадании лимфоцитов матери в кровоток плода также развивается реакция со стороны эмбриона. Так, в пупочном канатике находятся лимфоциты плода, разрушающие лимфоциты матери. /50/

Антитела к антигенам отца (HLA-DR плода и пр.) выявляются у 20 % первородящих и 50% многорожавших (по данным иммуноферментного анализа - у 70-80%) женщин. Предполагают, что данные антитела связываются с антигенами трофобласта и участвуют в формировании частичной толерантности. /50/

Плацента является иммуносорбентом антифетальных антител к HLA (иммуносорбционные свойства плаценты). Сорбционная способность плаценты, вероятно, ограничена, в связи, с чем иногда ан-ти-НLА-антитела обнаруживаются и в крови. /69/. Предполагается, что материнское иммунное распознавание антигенных детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери и плода приводит к индукции синтеза интерлейкинов или факторов роста с последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это, в свою очередь, улучшает общее функционирование плаценты и создает условия для более благоприятного развития плода. Почему материнское аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода до конца не ясно.