Проблема невынашивания (абортивности)

Невынашивание беременности - интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов.

Невынашивание беременности рассмативается как генетически детерминированный полиэтиологический симптомокомплекс, в развитии и реализации которого принимают участие важнейшие системы жизнеобеспечения организма. /71/

Частота невынашивания составляет 15-20 %, из них более 10 % прерываний беременности происходит в I триместре. /101/

Предполагается, что 80% невынашиваний неуточненного генеза связано с иммунологическими нарушениями, в т.ч. аутоиммунного характера. /71/ Патогенез спонтанных повторяющихся абортов (RSA) может быть ассоциирован с алло- и аутоиммунитетом.

Причины невынашивания и состояние организма при данной патологии

* Организменный уровень

-~ Аномалии развития женской половой сферы

-- Нейроэндокринная патология

-- Травмы

— Дефекты органов плода

— Гибель плода в матке (in utero)

-- Инфекции, инвазии

--- Бактериальные инфекции - листериоз, гонорея, микоплазменная (Ureaplasma urealyticum), хламидийная (Chlamydia trachomatis), стрептококковая (преимущестенно группы В) инфекция, кампилобактериоз, боррелиоз и др.

Один из механизмов патогенеза: стимуляция активности ФЛ А2 (фосфолипазы А2), индуцирующей метаболизм арахи-доновои кислоты /АК/ и синтез (в частности) РgЕ₂ (простагландина Е₂) - мощного стимулятора сокращения маточной мускулатуры. /51/

Преждевременные роды могут быть результатом действия ЛПС (липополисахарида грамотрицательных бактерий). В гестационной ткани (амнионе и амниотической жидкости) под действием ЛПС, ИЛ-1 и ФНО-альфа повышается концентрация ИЛ-6 и Рg Е₂. /102/

Повреждение плода может быть опосредовано действием перекрестных антител к эритроцитам и другим клеткам (описаны перекрестные антигены микробов и изоантигенов группы крови).

--- Вирусные инфекции (краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.)

---Инвазии простейшими (Toxoplasma gondii, Tricnomonas vaginalis)

Физиологическая иммуносупрессия беременных (иммунодефицит беременных) определяет повышенную чувствительность женщин к инфекциям, особенно в поздние сроки. Поскольку большинство иммуносупрессантов образуется в плаценте (максимум концентрации), то именно данный орган становится средой активного размножения микробов. Инфицирование матери любыми патогенами может значительно увеличить уровни Рg Е₂, ИЛ-1, ФНО-альфа и ТФР-бета. В ответ на Рg Е₂ сокращается гладкая мышца. /1/

Поскольку реакции, связанные с Thl зачастую повышают завершенность фагоцитоза (препятствуют развитию инфекционной патологии), при доминировании данного типа реакций возможно отрицательное воздействие на беременность.

* Системный уровень

— Иммунная система

Иммунное разрушение плода может развиться при нарушении иммунотолерантности, в частности, при развитии АФС у матери. Нарушение барьерной функции трофобласта по неиммунологи-ческнм причинам в сочетании со снижением супрессорного воздействия различных факторов способствует активизации иммунных факторов, способствующих гибели плода.

Частота выявления аутоиммунных нарушений, и прежде всего АФС, у женщин с невынашиванием беременности достигает 30-60%, а в группах со смешанной инфекционной контаминацией эндометрия приближается к 100%. /71/

Патогенетическую роль в бесплодии могут играть овариаль-ные аутоантитела /ov-AT/, /103// Предполагается позитивный эффект лечения ov-AT серопозитивных пациентов иммуносупрессантами.

Использование антиидиотипических антител открывает новые возможности регуляции репродуктивных функций. Описано успешное использование антиидиотипических антител для индукции толерантности к тканям плода при скрещивании мышей СВА/1 и DBA/2. что обеспечило нормальное протекание беременности, обычно осложненное частыми выкидышами.

* Тканевой/органный уровень

-- Избыточная сократительная деятельность маточной мускулатуры

-- Плацентарная недостаточность (трофическая, дыхательная) - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением состояния, роста и развития плода. /104/

а) Первичная (развивающаяся до 16 недель беременности)

б) Вторичная (развивающаяся в более поздние сроки). Исследования механизмов спонтанных абортов показали. что отторжение плаценты происходит с той же частотой, что и ее успешное развитие. /1/

— Эндометриоз

Индукция эндометриоза сопровождается нарушением иммунного распознавания и уничтожения аномально расположенных клеток эндометрия. /105/

У лиц с эндометриозом вероятен дефект ЕКК, связанный с ИЛ-12. ИЛ-12 и свободная молекула р40 регулируют иммунное узнавание внутриматочных клеток, что имеет потенциальную роль в развитии эндометриоза. /105/ Цитотоксичность ЕКК (в отношении клеток эндометрия) в присутствии ИЛ-12 возрастает, а в присутствии молекул р40 (одной из цепей молекулы ИЛ-12) - блокируется.

У больных с эндометриозом в перитонеальной жидкости соотношение р40/ИЛ-12 повышается пропорционально тяжести болезни. /105/

ИЛ-12 - гетеродимер (состоящий из цепей р40 и р35) - потенциальный регулятор роста и функциональной активности ЕКК. /105/

* Клеточный уровень

-- Фагоциты •

--- у беременных с угрозой прерывания и особенно с выкидышами показатели НСТ-теста (теста с нитросиним тетразолием) снижены.

При преждевременных родах биохимическая активность плацентарных макрофагов выше. /51/

--- Невынашивание беременности сопровождается снижением активности АПК (антиген-презентирующих клеток - макрофагов и дендритных клеток). /51/

-- Лимфоциты

--- ЕКК (NK-клетки)

У женщин с разными формами невынашивания беременности функциональная (цитотоксическая) активность ЕКК повышена. /51/

Соотношение молекул экспрессированных CD55 (маркеров БГЛ) с CD68 (маркерам макрофагов) в норме в эндометрии составляет 3:1- У женщин с привычным невынашиванием беременности это соотношение возрастает до 5:1, при этом содержание CD56 более чем в 3 раза превышает нормальные величины. /71/

NK- и NK-подобным клеткам отводится роль основных эффекторов при развитии иммунного аборта.

Спонтанные аборты у мышей связаны с повышенной инфильтрацией децидуальной ткани ЕКК-клетками (в норме количество ЕКК снижается). Увеличение активности ЕКК было обнаружено в гетерогенных группах у женщин с угрожающими преждевременными родами. Активность ЕКК может повыситься при вирусных инфекциях у беременной женщины. /51/

Активированные ЕКК связываются с антигенными молекулами R80K синцитиотрофобласта (R80K - молекулы-мишени для ЕКК), не "прикрытых" антителами. В мышиных моделях с ЕКК-зависимой резорбцией плода моноклональные антитела к R80K практически полностью предотвращают аборт.

--- у женщин с привычным невынашиванием беременности падает абсолютное число CD4+ (Т-хелперов) и В-лимфоцитов./51/

Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прогнозировать по изменению показателей общего количества Т-лимфоцитов. Благоприятными показателями являются повышение числа Т-лимфоцитов. /106/ Аборт происходит при снижении количества CD8+ Т-клеток в крови.

С другой стороны, у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша пролиферативная активность лимфоцитов выше. Добавление в культуру ИФ-альфа-2 предупреждало повышение активности лимфоцитов. Полагают, что в лечении беременных с угрозой самопроизвольного выкидыша можно применять иммуносупрессивные агенты.

У ряда семейных пар с привычными абортами наблюдается врожденный дефект клеточного распознавания, характеризующийся полным или частичным отсутствием алло генного ответа на лимфоциты мужа. Серологическое обследование женщин с привычными абортами не всегда выявляло увеличение частоты совпадения HLA-A,В.С и DR-антигенов (у мужа и жены). Ответ лимфоцитов жены на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания был в 2-3 раза ниже, чем на лимфоциты донора. особенно при использовании аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /107/

* Субклеточный уровень

— Хромосомные аномалии

-- Появление молекул ICAM-1 на синцитиотрофобластах плацентарных ворсинок. Избыток молекул адгезии ICAM может индуцировать аборт.

С культивируемыми синцитиотрофобластами начинают интенсивно связывать с я моноциты; процесс усиливается после обработки клеток провоспалительными цитокинами. Антитела к I с AM-1 или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиотрофобласту на 80 %.

-- У женщин с преждевременными родами повышена экспрессия CR1 (CD35; рецептора для СЗЬ фрагмента комплемента, Clq), через которые осуществляется иммунная адгезия, фагоцитоз или экзоцитоз. /51/

*- Роль антигенов

Причиной бесплодия может быть несовместимость по главным или слабым антигенам гистосовместимости. наследуемым зародышем от отца .

--- Неадекватная экспрессия на плаценте молекул HLA I класса

Аборт происходит при полной идентичности антигенов гистосовместимости мужа и жены или недостаточной имму-ногенности HLA-гаплотипа отца.Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфо-цитотоксинов и повышением количества спонтанных абортов и не коррелирует с полом, массой ребенка, массой плаценты, с уровнем альфа-фетопротеина. /108/

Спонтанные выкидыши чаще имеют месте, когда родители сходны по антигенам HLA локусов А, В и особенно D. В таких случаях слабо стимулируется развитие трофобласта. (Для лечения используется введение лейкоцитов с высоким содержанием антигенов гистосовместимости.)

--- Несовместимость по группам крови (АВО и Rh)

В 60% случаев терапевтического аборта на 8-12 неделе беременности обнаруживается антагонизм по системам АВО

--- Беременность прерывается чаще у "рр" беременных женщин

Р плодом (система Рр антигенов), чем у женщин О группы, беременных А плодом (система АВО). Возможно, это связано с тем, что антигены данной системы содержат нейраминовую кислоту, которая предотвращает гемолиз. система РР придает устойчивость эритроцитам к гемолизу и при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

--- Выработка Ig G1 и Ig G3 антител к TLX (общему трофобласт-лейкоцитарному антигену), сходному с молекулой CD46 (мембранным ингибитором системы комплемента). Показана возможность регуляции синтеза и взаимодействия этих антител с антигенными детерминантами и анти-идиотипическими антителами при рекуррентных спонтанных абортах. /1/

--- Недостаток антител к R80К-антигену синцитиотрофобласта.

У большинства женщин, страдающих спонтанными абортами, в сыворотке крови отсутствуют блокирующие факторы (блокирующие антитела).

Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфо-

-- Сниженный уровень иммуносупрессивных факторов /9/

--- Сыворотка беременных в меньшей степени ингибирует пролиферативную реакцию в смешанной культуре лимфоцитов /СКЛ/ супружеских пар. Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами мужа. /109/

--- Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют иммуносупрессивный фактор (предотвращающий аборт). У женщин с риском преждевременных родов уровень прогестерон-зависимого блокирующего фактора лимфоцитов снижен.

-- Цитокины

Лимфокины/монокины в эксперименте могут нарушить развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации. Аборт у грызунов вызывают rИЛ-2 и ФНО-альфа. /1/ У женщин с риском преждевременных родов повышен уровень ИЛ-12.

Преобладающими цитокинами в децидуальной ткани являются провоспалительные цитокины ИФ-гамма и ФНО-альфа, обладающие прямой цитотоксической активностью и способствующие переводу ЕКК в активированные клетки. Данные цитокины активизируют и свертывающий процесс, способствуя образованию локальных тромбов, инфарктов и некрозов, а следовательно -отслойке трофобласта, хориона или плаценты. /71/

У женщин с невынашиванием спонтанный синтез ФНО может быть, наоборот, сниженным в 2-3 раза по сравнению с небеременными донорами (в 6-7 раз ниже по сравнению с нефизиологически протекающей беременностью). Продукция наиболее низка в 1 триместре. Вполне возможно, что уровень ФНО-альфа может отражать степень готовности моноцитов к активации. При невынашивании беременности необходимо дополнительное антигенное стимулирование моноцитов для достижения соответствующего уровня их функциональной активности, обеспечивающего прогрессирование беременности. /51/ Положительный клинический эффект аллоиммунизации донорскими лимфоцитами сопровождается увеличением содержания ФНО.

-- У женщин с преждевременными родами концентрация СЗа и С5а в несколько выше нормы. /51/

-- Недостаток фактора XIII свертывающей системы крови.

Фактор XII свертывающей системы крови, активирующийся тромбином (т.е. фактором 11а). переводит нестабилизирован-ный фибрин-полимер (фактор Is) в стабилизированный (фактор Ii), а также "пришивает" к фибрину альфа-2-ингибитор плаз-мина, что делает тромб устойчивым к лизису.

Фактор XIII играет ключевую роль в образовании соединительной ткани при формировании плаценты, поскольку фибрин стимулирует фибробласты. Женская матка является органом с наивысшим содержанием фактора XII1а, которое значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время беременности. /87/

Женщины с дефицитом фактора Xlllf не способны вынашивать детей. Одна из причин дефицита - наличие аутоантител к фактору XIII. Антитела в высоких титрах оказывают негативное влияние на процесс плацентации, а следовательно, могут вызвать самопроизвольный выкидыш или перинатальную гибель плода. /87/

-- Отклонения в интенсивности ПОЛ (перекисного окисления липидов) часто в сторону превышения нормы.

ПОЛ регулирует пероксидаза (антиоксидант) матки. Стимуляция гонадотропинами приводит к длительному увеличении пе-роксидазной активности. Пероксидаза матки – эстроген зависимый фермент. Обнаружена корреляция числа эозинофилов и пероксидазной (антиоксидантной) активности.

Лечение

- Иммуномодуляция

-- иммунизация лимфоцитами (подкожная подсадка взвеси лимфоцитов мужа или постороннего донора).

Если иммунная реакция направлена против не HLA, иммунизация может приводить к преобладанию механизмов отторжения и досрочному прерыванию беременности.

Аллогенная иммунизация женщин со спонтанными возвратными абортами приводит к супрессии моноцитов, ЕКК и клеточ-но-медиируемого иммунитета. Моноциты при этом снижают секрецию ИЛ-1-альфа, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-12 и повышают продукцию ИЛ-10 и ТФР-бета. /110/

— Тималин (5 мг/сут., в/мыш., 8-10 дней)

-- Внутриматочная иммуномодуляция полуданом (имеет ряд преимуществ по сравнению с системной иммуномодуляциеи).

-- Имеется вероятность лечения возвратных спонтанных абортов внутривенным введением иммунолобулиновой фракции. /111/

- Эффективна "простая" терапия гепарином и аспирином. Данный подход дешевле, чем направление иммунизации лимфоцитами. /112/

ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ

Ключевую роль в патогенезе осложнений гестации играет имму-нореактивность материнского организма в отношении фетоплацентарного комплекса. /101/