96

Иммунология Репродукции: Пособие для врачей, ординаторов и научных работников / в.А. Алешкин, а.Н. Ложкина, э.Д. Загородняя. – Чита, 2004. – 79 с. Введение

Репродуктивная система предназначена для воспроизведения потомства; у женщины - для вынашивания плода.

Плод гаплоидентичен (полуаллогенен) по отношению к материнскому организму, поскольку он содержит половину генетически чужеродного материала, наследованного от отца. Антигены отцовского происхождения чужеродны для организма женщины. При имплантации бластоцисты происходит сенсибилизация организма матери к антигенам плода.

Плацента человека и плод рассматриваются иммунологами как необычный тип физиологического аллотрансплантата, а неотторжение генетически чужеродного плода - иммунологическим парадоксом. /1/

Возможность нормальной функции репродуктивной системы у здоровых женщин детородного периода обеспечивается наличием иммунологических барьеров и нормальным функционированием иммунорегуляторных механизмов.

Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось находится в реципроктном отношении с иммунной системой. Хотя гонадоэктомия (кастрация) не оказывает существенного влияния на иммунную систему, тем не менее, происходит некоторая стимуляция роста тимуса и селезенки, /2/ Фармакологические дозы эстрогенов и андрогенов вызывают снижение массы тимуса, активности лимфоцитов- /3/ Эстрогены и андрогены негативно контролируют уровень ИЛ-6 - мощного стимулятора гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. (ИЛ-6 играет центральную роль в патогенезе остеопороза за счет усиления созревания остеокластов - тканевых макрофагов кости. /4/)

В репродуктивной системе, как мужчин, так и женщин может развиваться иммунный ответ. Антиген не вызывает иммунный ответ в случаях развития толерантности на данный антиген и при уничтожении в иммунопривилегированных органах Т-хелперов (Тh), Предполагается, что в семенниках, матке и плаценте иммунологическая привилегированность устанавливается за счет экспрессии цитотоксических молекул, FasL на клетках, отделяющих кровь и лимфатическую систему от тканей органа. /5/

Иммуномодулирующие свойства некоторых гормонов

• Тестостерон (андрогены)

Андрогены супрессируют Т - и В-зависимый иммунный ответ и фактически всегда приводят к подавлению выраженности болезни.

-- Супрессирует большинство видов иммунной активности. В клетках селезенки кастрированных животных повышается синтез антител. Дегидротестостерон тормозит синтез ИЛ-4, ИЛ-5 и ИФ-гамма активированными зрелыми Т-клетками без воздействия на продукцию ИЛ-2. /2/

-- На периферии андрогены повышают активность CD8 клеток. /2/

-- Тестостерон повышает синтез альфа-1-антитрипсина, орозомукоида, гаптоглобина. /6/

• Лютеинизирующий гормон-рилизинг фактор /LHRH/

регулирует функциональную активность тимуса, способствуя перестройке организма в течение менструального цикла и беременности. /7/

Выявлена экспрессия гена LHRH-R на лимфоцитах. /7/

• Пролактин (prolactin; PRL; лютеотропный гормон) - гормон передней доли гипофиза

-- Проявляет иммуностимулирующие свойства. /8/

Концентрация пролактина повышается при отторжении трансплантата (сердца). /8/

-- Предположительно может контролировать активность аутоиммунных болезней. /8/

• Прогестерон (женский стероидный половой гормон)

-- Иммуносупрессивные, противовоспалительные свойства

Прогестерон в высоких концентрациях миметирует глюкокортикоидные эффекты в силу низкоавидного связывания с рецепторами кортизола. /1/

--- Обладает противовоспалительными свойствами

---- Снижает образование кислородных радикалов макрофагами.

---- Подавляет продукцию ИЛ-1-6ета, ИФ-гамма лимфоцитами.

---- Снижает продукцию ИЛ-8 человеческими эндометриальными клетками.

---- Ингибирует продукцию ИЛ-6 децидуальными стромальными клетками человека в культуре. /2/

--- Индуцирует синтез лимфоцитами иммуносупрессивного фактора (предотвращающего аборт).

Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для прогестерона, в присутствии гормона секретируют белок с М. 34 кД - прогестерон-зависимый блокирующий фактор (ПЗБФ). Успешному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10.

--- Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и аллоантигены, а также способен продлевать время выживания трансплантата. /9/

--- Прогестерон имеет непрямое влияние на активность ЕКК.

Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) (белок, который опосредует иммунологические эффекты прогестерона), блокирует активность ЕКК in vitro и предотвращает выкидыш (абортивный эффект) при высокой активности ЕКК у мышей- Повышенная активность ЕКК может играть роль в прерывании беременности; PIBF, по давляющий ЕКК, может способствовать поддержанию нормальной гестации (беременности). /2/

В концентрациях, продуцируемых локально в плацентарно-материнской интерфазе, прогестерон может включаться в механизм предотвращения прерывания беременности. /2/

- Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) - женские половые стероидные гормоны, концентрация которых повышается при беременности.

— Иимуномодулирующие свойства

Плацентарные эстрадиолы тормозят иммунный ответ у матери, что позволяет сохранить плод от ненужной иммунной агрессии. /10/

--- Эстрогены тормозят клеточный (Тh1-зависимый) и стимулируют гуморальный (Th2-зависимый) иммунный ответ.

Прогестерон и эстрадиол при беременности и в лютеиновую фазу менструального цикла участвуют в переключении цитокинового профиля при иммунном ответе на Th2 /11 /

Эстрогены повышают продукцию антител, усугубляя В-зависимые болезни человека. /12/

--- Эстроген (в повышенной концентрации) вызывает инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов. /9/

--- Уменьшают бласттрансформирующую способность Т-лимфоцитов (ответ на митогены)

--- Эстрадиол усиливает активность естественных клеток-киллеров /ЕКК/, однако после 30-дневного введения активность ЕКК снижается, что связывают со значительной аплазией костного мозга. Установлено наличие обратной корреляции между уровней активности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при беременности по мере ее прогрессирования.

--- Избыток эстрогенов снижает устойчивость к опухолям и паразитам. Эстрогены имеют ДНК-повреждающий эффект.

-- Эстрогены повышают соотношение CD4/CD8,

Гипоэстрогенизм, вызванный хирургическим путем у женщин в пременопаузу, приводит к снижению соотношения CD4/CD8, хотя данные клетки количественно увеличиваются. /2/

Назначение эстрогена повышает активность Т-хелперов (CD4 клеток) и супрессирует активность CD8 клеток.

— Воздействие на фагоциты

--- Эстрогены повышают фагоцитарную активность макрофагов, резистентность организма к инфекции. /9/

у лиц с высоким уровнем эстрогенов повышено общее число лейкоцитов и. в частности, нейтрофилов в крови.

--- Эстрогены способны регулировать перекисное окисление липидов /ПОЛ/, образование активных форм кислорода /АФК/. /13/ Эстроген-зависимым ферментом является пероксидаза матки. Эстрадиол снижает интенсивность макрофагального воспаления за счет угнетения экспрессии хемотаксина МСР-1 в сосудистой стенке, в результате чего происходит уменьшение пополнения макрофагов. /2/

-- Эстрадиол может ингибировать секрецию ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, стимулирующих резорбцию костной ткани (остеопороз). /2/ Уровень ИЛ-1 несколько повышен у женщин в постменопаузу.

- Хорионический гонадотропин /ХГ/

ХГ - основной гликопротеиновыи гормон, секретируемый плацентой во время беременности.

Высокие дозы ХГ (у овариэктомированных самок животных) вызывают иммуносупрессию. ХГ и пролактин способны связываться с моноцитами и лимфоцитами, особенно в процессе беременности. /14/

Свойства

-- Угнетает клеточный иммунный ответ. Снижает активность

Т-лимфоцитов и ЕКК, угнетает синтез ИЛ-2. /15/ - Снижает фагоцитарную активность моноцитов, в высокой дозе стимулирует фагоцитарную активность эозинофилов.

-- Комплекс гормонов прогестерона, эстрадиола и ХГ, соответствующих 111 триместру беременности, повышает окислительный потенциал нейтрофилов /16/ и снижает апоптоз нейтрофилов. /17/

- Стимулирует (модулирует) первичный иммунный ответ; повышает уровень плазматических клеток в селезенке. /18/

Гормоны, стимулирующие иммунные реакции	Гормоны, подавляющие иммунные реакции
Эстрогены (гуморальный иммунный ответ) Пролактин Соматотропный гормон (гормон роста) Гормоны тимуса Тироксин (Т4) в малых дозах Инсулин	Эстрогены (клеточный иммунный ответ) Прогестерон Хорионический гонадотропин (клеточный иммунный ответ) Андрогены (клеточный и гуморальный иммунный ответ) глюкагон Глюкокортикоиды Кортикотропин-рилизинг гормон Прогестерон Избыток гормонов паращитовид-ной железы Катехоламин

Иммуномодулирующие свойства
эстрогенов	андрогенов
Индуцируют атрофию тимуса Повышают соотношение CD4/ CD8 в тимических клетках - Повышают активность Тh2 Стимулируют синтез антител Снижают активность ЕКК Снижают активность нейтрофилов Повышают глюкокортикоидную реакцию при стрессе (еще больше снижают активность Тh1) /12/ У женщин -Большая иммунная реактивность --- Отсюда лучше защита против инфекции -- Большая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям /2/ (женщины в 2,7 раза чаще болеют аутоиммунными заболеваниями) - Большее количество CD4 клеток (отсюда большее значение CD4/CD8) Большее содержание в плазме Ig M и Ig G(особенно в период полового созревания) - Большая чувствительность к некоторым психическим заболеваниям /19/	Вызывают инволюцию тимуса Супрессируют большинство видов иммунного ответа Снижают гуморальный и клеточный иммунный ответ Подавляют выраженность болезни /12/ Подавляют глюкокортикоидную реакцию при стрессе У мужчин Меньшая иммунная реактивность Назначение тестостерона ведет к росту случайных или индуцированных инфекций. Кастрация или назначение эстрадиола снижает риск развития инфекционных заболеваний Меньшее количество CD4. клеток (= Т-хелперов) -Меньшее содержание в плазме Ig М и Ig G - Большая чувствительность к неврологическим болезням, включая болезнь Альцгеймера

Имеются связанные с полом иммунные болезни. Например, системная красная волчанка больше распространена среди представительниц женского пола. Эстроген ускоряет болезнетворный процесс. Менструация усиливает идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. /20/

Максимальное содержание тромбоцитов в крови женщин к 8 дню цикла (285 тыс./мкл), минимальное - к 28 дню (220 тыс./мкл). /129/