Метадон (дольфин)

Метадон впервые был синтезирован немецкими фармацевтами в период второй мировой войны. Двойная пространственная формула метадона несколько напоминает морфин (рис. 8-23). Однако объемные характерис­тики придают метадону конфигурацию, более сходную с псевдопиперидиновым кольцом. (Структура пиперидинового кольца, по-видимому, яв­ляется обязательным условием опиоидной активности.) Левовращающий изомер активнее правовращающего в 8-50 раз, что придает ему основное значение в обезболивании [72].

Рис. 8-23. Метадон.

Фармакокинетика. Метадон хорошо всасывается при энтеральном при­менении (41-90%) [217, 218]. В плазме крови препарат обнаруживают уже через 30 мин после приема, а пик его концентрации наступает через 4 ч. Признаки аналгезии появляются через 30-60 мин после проглатывания. Достаточная концентрация в крови после подкожного введения достигается через 10 мин, а пик концентрации в мозговой ткани - через 1-2 ч.

Метадон подвергается интенсивной биотрансформации в печени, в основном путем N-деметилирования и циклизации с формированием пиролидинов и пирролина. Неактивные метаболиты вместе с небольшим количеством неизмененного метадона выводятся с мочой и желчью [220, 221]. Подкисливание мочи способствует повышению выделения метадона с мочой [222].

Метадон прочно связывается белками крови и тканей, поэтому при повторных его назначениях может накапливаться в тканях. Постепенное высвобождение метадона из этих соединений поддерживает его содержание в крови и объясняет замедленный клиренс препарата [221, 223] (см. табл. 8-7). Время полувыведения метадона после однократного внутри­венного введения составляет 14 ч, а половина оставшейся дозы выводится уже за 55 ч по мере истощения тканевых запасов препарата. При систе­матическом приеме метадона время его полувыведения равно 22 ч [221].

Фармакологическое действие. Профиль клинико-фармакологического действия метадона такой же, как у морфина. Несмотря на длительное время первичного полувыведения (14 ч), продолжительность аналгезии не превышает 4-5 ч [224]. При повторных приемах наблюдается кумулятивный эффект (высвобождение метадона из тканей). В случае длительного энтерального приема последующие дозировки препарата следует снижать или увеличивать интервалы между приемами. Действенность энтерального применения метадона к парентеральному соотносится как 1:2.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. Метадон считается отличным анальгетиком, наиболее пригодным для устранения хронических болей [225, 226]. Некоторые работы посвящены его эпидуральному назначению [227, 228]. В то же время исследований по его ис­пользованию для внутривенной АКП не проводилось. Правда, в серии исследований Gourlay и сотр. [223, 229, 230] продемонстрирована высокая эффективность интермиттирующих внутривенных введений метадона для устранения послеоперационных болей.

Метадона гидрохлорид выпускают для энтерального употребления в таблетках по 5 и 10 мг и в растворе (10 мл в чайной ложке). Для инъекций производят растворы с концентрацией 10 мг/мл.

Пропоксифен (дарвоцет, вигезиг)

Пропоксифен (рис. 8-24) по своей структуре очень близок к метадону, но обладает более слабым аналгезирующим действием и применяется только энтерально. Известны четыре изомера препарата, обладающие только а-анальгегической активностью. В отличие от метадона обезболивающее действие оказывает только правовращающий изомер [72].

Фармакокинетика. Пропоксифен подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении, поэтому его биологическое действие при энтеральном пути введения проявляется на 30-70%. Процессы метаболизма состоят в деметилировании с образованием норпропоксифена, ко­торый постепенно выделяется с мочой. Время полувыведения норпропоксифена составляет примерно 23 ч, а самого пропоксифена - 14,6 ч. Поэтому при повторных приемах препарата уровень норпропоксифена в крови может оказаться в 4 раза выше, чем самого пропоксифена [231].

Рис. 8-24. Пропоксифен.

Использование в клинике и фармацевтические препараты. В клинике пропоксифен используют как легкий анальгетик и назначают только энтерально. Его доза 90-120 мг эквивалентна 60 мг кодеина или 600 мг аспирина [232]. Пропоксифен не оказывает противовоспалительного и жаропонижающего действия, его противокашлевое влияние незначительно.

Пропоксифена гидрохлорид выпускают в таблетках по 32 и 65 мг, а пропоксифена напсилат - в таблетках по 100 мг или в виде суспензии.

ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТ-АНТАГОНИСТЫ

Опиоиды со свойствами агонист-антагонистов могут быть разделены на две группы по принципу их истинной активности (см. табл. 8-5). Смешанные агонист-антагонисты действуют одновременно как агонисты на одни рецепторы и как антагонисты - на другие. (Сам термин «смешанные агонист-антагонисты» иногда по ошибке используют обобщенно, включая в него обе группы этих соединений.) К смешанным агонист-антагонистам

Таблица 8-13. Клинические свойства опиоидных агонист-антагонистов по сравнению с чистыми агонистами

Сниженная способность к аналгезии по сравнению с чистыми μ-агонистами

Выраженный «потолочный» эффект как в отношении аналгезии, так и угнетения дыхания

Антагонистические свойства могут быть использованы для снятия действия μ-агонистов (угнетение дыхания, зуд, тошнота, рвота) при сохранении аналгезии

Дисфорическая реакция

Малая вероятность наркотической зависимости относятся налбуфин, пентазоцин и буторфанол.

Частичные агонисты (бупренорфин, дезоцин) оказывают субмаксимальное действие только на рецепторы определенного типа (см. рис. 8-5).

Клинические проявления действия препаратов обеих групп весьма сходны (табл. 8-13).