58.Атеросклероз

Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий. Атеросклероз характеризуется пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови – гладкомышечных макрофагов, тромбоцитов, фибробластов на патологические (качественно своеобразные или количественно избыточные) ЛП, с формированием в интиме фиброатером.

Причины развития атеросклероза:

1. Гиперхолестеринемия;

2. Гиперлипидемия ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (вызывают генетические дефекты рецепторов, апобелков, СД, гипотериоз, переедание).

3. Изменение нормальной структуры ЛПНП под действием ПОЛ и гипергликемии. Избыток глюкозы гликозилирует апобелки, повышенное ПОЛ (при гипоксии, воспалении) повреждает липиды и апобелки ЛП. Модифицированные ЛПНП становятся чужеродными для организма, атакуются антителами и поглощаются макрофагами с участием «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-мусорщиков);

4. Повреждение сосудистой стенки высоким артериальным давлением (психоэмоциональные стрессы), ПОЛ (гипоксия, курение (через СО), воспаления), иммунными реакциями, токсинами и другими ядовитыми веществами (Pb, Cd). Повреждающие факторы разрыхляют и истончают (до исчезновения) гликокаликс энтероцитов, увеличивают межэндотелиальные щели, что создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости;

5. Принадлежность к мужскому полу (гормональный статус).

Молекулярные механизмы развития атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит в 6 стадий:

1. Стадия измененного эндотелия. На поверхности поврежденного эндотелия скапливаются тромбоциты и моноциты. Модифицированные ЛПНП проникают под поврежденный эндотелий сосудов. За ними направляются моноциты (в ткани они макрофаги) и захватывают ЛП через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не ингибируется избытком ХС, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки». Отдельные «пенистые клетки» есть у новорожденных.

2. Стадия жировых полосок. При увеличении количества «пенистых клеток» они образуют липидные полоски. «Пенистые» клетки адсорбируют все остальные липиды без разбора. Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ, которые стимулируют пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения.

3. Стадия переходная. Активированные ГМК синтезируют коллаген и эластин, что приводит к прорастанию бляшки фиброзной тканью. Клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС начинает откладываться в межклеточном пространстве. Может происходить разрыв эндотелия сосудов.

4. Стадия атеромы. ХС межклеточного пространства формирует в центре бляшки липидную каплю – атерому, которая через разрушенный эндотелий выступает в просвет сосуда.

5. Стадия фиброатеромы. Атерома пропитываясь солями кальция, белками, ГАГ и приобретает плотную фиброзную крышку. Атерома становиться фиброатеромой.

6. Стадия осложнения фиброатеромы. Фиброатерома не стабильна, она может надрываться и изъявляться, что приводит к обострению атеросклероза.

Осложнения. Поврежденный эндотелий прекращает синтез PGI₂, который в норме ингибирует тромбоциты. Тромбоциты активируются и секретируют тромбоксан ТХА₂ и тромбоцитарный фактор роста (пептид). Тромбоцитарный фактор роста привлекает в бляшку клетки крови, ГМК, что способствует росту бляшки и развитию очага воспаления. ТХА₂ → агрегацию тромбоцитов → образование тромбов → закупорка сосудов → ишемия тканей → некроз тканей → изъявления стенок сосудов → кровотечения, аневризмы. Оторвавшиеся тромбы → эмболии сосудов.

Чаще всего атеросклероз развивается в коронарных, мозговых, почечных артериях, артериях нижних конечностей и в аорте. Атеросклероз коронарных артерий проявляется ИБС, мозговых – ИБ мозга, почек – вазоренальной артериальной гипертензией. Спазм или тромбоз коронарных сосудов ведет к инфаркту миокарда, эмболия сонных артерий ведет к развитию инсультов.

Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения.

60 вопрос К наиболее важным экзогенным и эндогенным факторам риска развития атеросклероза относят: 1) ожирение (туловищное или абдоминальное) и сопровождающие его гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипоальфапротеидемия; 2) нарушенную толерантность к глюкозе: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, предиабет, сахарный диабет; 3) курение; 4) гиподинамию; 5) психоэмоциональное перенапряжение и артериальную гипертензию; 6) постоянное применение оральных контрацептивов; 7) неумеренное потребление лекарственных препаратов, индуцирующих повышение уровня холестерина в крови, 8) измененный кровоток и нарушение свертывающей системы крови (наклонность к гиперкоагуляции крови); 9) повышение мочевой кислоты, 10) наследственные факторы (особенности липидного обмена и сосудистого русла), 11) наличие условно-патогенной инфекции (персистирующие вирусные и микробные патогены, обладающие тропностью к тканям артерий, например, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейн – Барр, Chlamydia pneumoniae , Helicobacter pylori, которые время от времени активируются, и при этом начинается синтез вирусных частиц), а также наличие грибов; и т.д.12)Семейная предрасположенность

Атеросклероз относится к медленно прогрессирующим заболеваниям и предпосылки к его развитию формируются уже в детские годы. Если ребенок родился от матери с условным или условно-пограничным нормаценозом, а тем более от матери с различной патологией родовых путей, то возбудители инфекций, в том числе и оппортунистических, могут попадать в организм плода от матери в период внутриутробного развития (при нарушении плацентарного барьера – это токсоплазмы и пневмоцисты; при прохождении ребенка через родовые пути – микроорганизмы, входящие в микрофлору родовых путей инфицированной матери и при кормлении грудью - при нарушении гистогематического барьера лактирующей молочной железы). По статистическим данным уровень заболеваемости болезнями женской половой сферы в репродуктивном (детородном) возрасте - 15- 49 лет в Российской Федерации очень высок. Так, например, на Дальнем Востоке он составляет 70 % у женщин 25-29 лет и 100 % в возрасте 30-39 лет.

После рождения, а также в течение различных периодов последующей жизни, при воздействии на организм неблагоприятных экологических факторов, сочетанного воздействия многочисленных внешних и внутренних факторов, эти условно-патогенные микроорганизмы активируются и могут вызывать как монозаболевания, так и при аккумуляции способствовать развитию хронических заболеваний различных органов и систем организма, и в первую очередь заболеваний сердечно- сосудистой системы. Риск раннего развития заболеваний сердца и сосудов (атеросклероза и его осложнений) можно снизить, если своевременно проводить профилактику и лечение оппортунистических инфекций, грибов и гельминтов, вызывающих дисбаланс в иммунной системе и снижение резистентности организма и его иммунологической реактивности, ведущих к накоплению неусвоенных метаболитов и токсинов в тканях и клетках, которые, попадая в кровеносное и лимфатическое русло, способствуют развитию атеросклероза.

Профилактика

1) Первичная профилактика атеросклероза высокозатратная и решает проблему в масштабах страны (например, в Республике Беларусь изменение привычного доминирования в пище сала и картошки), проводится у здоровых людей без наличия диагностированного атеросклероза для предупреждения его быстрого возникновения. Периодически (1—2 раза в год) определяют уровни ОХС и ХСЛПНП. Первичная профилактика атеросклероза проводится согласно Фрамингхамскому алгоритму и целевым уровням липидов.

2) Вторичная профилактика атеросклероза проводится у конкретных больных при наличии атеросклероза и нацелена на уменьшение его клинических проявлений и осложнений (например, лечение ИБС, АГ), предупреждение его обострений, торможение патологического процесса в разных артериях и обратное его развитие. Больные с клиническими проявлениями атеросклероза относятся к группе очень высокого риска развития осложнений. Любое проявление атеросклеротического поражения сосудов является показанием к началу вторичной профилактики. Она часто осуществляется на фоне проводимого лечения.

Профилактика:

• Правильное питание, сокращение потребления продуктов с высоким содержанием холестерина: соблюдение диеты с низким содержание животных жиров, потребление продуктов богатых ненасыщенными жирными кислотами, избегание переедания;

• Борьба с ожирением: поддержание массы тела максимально приближенной к «идеальному весу» значительно снижает риск развития диабета, гипертонии, ишемической болезни сердца;

• Отказ от курения и злоупотребления алкоголем: важный метод профилактики атеросклероза. Алкоголь

• и табак негативно сказываются на состоянии сосудов и работе сердца;

• Повышение физической активности: помогает улучшить работу сердца и снабжение сердечной мышцы кислородом, способствует снижению веса, предотвращает развитие гипертонии и диабета;

• Устранение стрессовых ситуаций и переутомления: помогает отрегулировать деятельность нервной и эндокринных систем и наладить нормальный обмен веществ организма.

• Предупреждение сахарного диабета. Поскольку сахарный диабет сопровождается повышенным риском развития атеросклероза, содержание сахара в крови надо периодически проверять и у здоровых людей, в случае повышения уровня глюкозы натощак более 120 мг/дл (6,6 ммоль/л) надо дополнительно сделать тест на переносимость глюкозы (тест с сахарной нагрузкой).

• 61 Атеросклероз при сахарном диабете

• Атеросклероз и сахарный диабет. Сахарный диабет является наиболее распространенным хроническим эндокринным заболеванием и одним из основных факторов риска проявления атеросклероза в различных артериальных системах, включая коронарные артерии сердца. Локализация коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом такая же, как и у больных без диабета, и поражаются преимущественно проксимальные отделы коронарных артерий. Единственное отличие, это то, что коронарный атеросклероз развивается в более молодом возрасте и имеет более тяжелое течение. По экспериментальным данным, ведущую роль в быстром прогрессировании атеросклероза у больных диабетом играет эндогенная или экзогенная гиперинсулинемия. Инсулин подавляет липолиз и усиливает синтез холестерина, фосфолипидов и триглицеридов в стенке сосудов. Проницаемость эндотелиальных клеток, резистентных к инсулину, меняется под влиянием катехоламинов на фоне колебания гликемии. Это способствует контакту инсулина с гладкомышечными клетками стенки артерий и стимулирует пролиферацию этих клеток, а так же синтез соединительной ткани в сосудистой стенке. Липопротеиды захватываются гладкомышечными клетками и проникают во внеклеточное пространство, где и образуются атеросклеротические бляшки.

• По данным Международной диабетической федерации на 2008 год количество больных диабетом составляло более 246 миллионов человек, это 6% населения в возрасте от 20 до 79 лет, а к 2025 году их число увеличится до 380 миллионов человек, при этом двадцать лет назад количество людей с диагнозом «сахарный диабет» во всем мире не превышало 30 миллионов.

• По статистическим данным, распространенность СД среди лиц старше 65 лет достигает 20%. У каждого пятого человека, достигшего этого возраста, имеется нарушение углеводного обмена, а еще у 10% этой возрастной группы имеется скрытый, т.е. недиагностированный СД.

• Статистика печальна. Сердечно–сосудистые осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности у больных с СД 2 типа. Относительный риск смерти у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе повышен на 30%, у лиц с недиагностированным СД – на 80% и у людей, которым поставлен диагноз СД, относительный риск смерти увеличен в 2,8 раза по сравнению с лицами, не имеющими СД.

• Риск развития инфаркта миокарда возрастает в 5 раз при сочетании СД 2 типа и артериальной гипертензии. При этом смертность после перенесенного инфаркта миокарда увеличивается в 6 раз. Риск развития ОНМК возрастает в 8 раз при сочетании СД 2 типа и артериальной гипертензии. Необходимо обратить внимание на то, что 75% пациентов, страдающих СД 2 типа, имеют повышенные цифры артериального давления.

• До наступления менопаузы женщины значительно реже страдают ИБС – их защищает эстрадиол. Однако, после того, как происходит угасание функции яичников, частота встречаемости ИБС у мужчин и у женщин выравнивается. В постменопаузе снижение уровня эстрогенов приводит к повышению ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и снижению ЛПВП, что делает возможным изменения в сосудистой стенке. Следует отметить, что при наличии СД как у мужчин, так и у женщин, независимо от сохранности функции яичника, ИБС и атеросклероз встречаются с одинаковой частотой.

• При эпидемиологических исследованиях людей, страдающих СД 2 типа, часто обнаруживают гиперхолестеринемию, связанную с повышением ЛПНП. По данным ряда исследований, повышение холестерина плазмы выявляется у 54–77% пациентов. Однако частота гиперхолестеринемии при СД 2 типа у людей, не имеющих данной патологии, примерно одинакова. Большинство исследователей считает, что повышение ЛПНП у больных СД 2 типа обусловлено в основном генетическими причинами.

• Уменьшение уровня триглицеридов отмечается при терапии инсулином или препаратами сульфанилмочевины, а также при снижении веса у больных СД 2 типа с ожирением. Часто уровень триглицеридов остается повышенным у такой категории пациентов, несмотря на нормализацию уровня гликемии и при этом чем выше уровень общего холестерина у больных СД 2 типа, тем выше риск сердечно–сосудистной смертности у данного пациента. Отметим, что при одном и том же уровне холестерина смертность больных в связи с наличием ИБС выше в 3–4 раза при сопутствующем СД 2 типа в сравнении с ситуацией, когда СД 2 типа отсутствует.

• Среди причин формирования атеросклероза у пациентов СД 2 типа выделяют количественные и качественные изменения липопротеинов крови. Из количественных изменений наиболее характерны гипертриглицеридемия и уменьшение уровня холестерина ЛПВП, которые встречаются приблизительно у 20% больных. Уменьшение холестерина ЛПВП выявляется и при впервые выявленном СД 2 типа, и у больных с ранее диагностированным СД 2 типа и находящихся на комплексной терапии, включающей как диету, так и пероральные сахароснижающие препараты и/или инсулин. Из качественных изменений – образование маленьких плотных частиц ЛПНП. Гиперхолестеринемию, обусловленную повышением ХС ЛПНП, при СД 2 типа находят с такой же частотой, как и у лиц без СД.

• Выявлена связь между уровнем триглицеридов и риском возникновения ИБС и атеросклероза у больных СД 2 типа. По данным 11–летнего исследования (Paris Prospective Study) уровень триглицеридов связан с риском смерти от ИБС и ее осложнений при сочетании с СД 2 типа. Уровень триглицеридов имеет большую прогностическую ценность в отношении развития коронарного атеросклероза, чем другие факторы риска.

• По мнению M. Laakso и соавт., важное прогностическое значение в отношении заболеваемости и смертности от ИБС и ее осложнений у пациентов с СД 2 типа имеет снижение ЛПВП, уменьшение которых менее 0,9 ммоль/л сопровождается 4–кратным увеличением риска смерти от сердечной патологии. В Финляндии было проведено проспективное исследование при участии 1059 человек среднего возраста, страдающих СД 2 типа, где было показано, что повышение триглицеридов >2,3 моль/л и снижение ЛПВП<1,0 ммоль/л сопровождается двукратным увеличением риска развития и смертности в связи с ИБС независимо от других факторов риска.

• Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность вне зависимости от нарушений липидного обмена являются независимыми факторами риска развития ИБС. Выявлена связь между инсулинорезистентностью и низким уровнем ЛПВП. Количество ЛПВП увеличивается при терапии СД 2 типа инсулином и снижении веса пациентов. Гиперинсулинемия является независимым предиктором риска развития инфаркта миокарда и смерти от осложнений ИБС вне зависимости от возраста, индекса массы тела (ИМТ), артериального давления и уровня холестерина, курения и физической активности. Проспективные эпидемиологические исследования показали, что гиперинсулинемия увеличивает риск развития ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза и коррелирует с повышенной смертностью от него. Одномоментное исследование (Atherosclerosis Risk in Communities Study) подтвердило взаимосвязь между уровнем инсулина натощак и степенью атеросклеротического поражения стенок артерий.

• Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инсулинорезистентность в значительно большей степени, чем гиперинсулинемия, ассоциирована с атеросклерозом, тромбогенезом, гипертонией, ожирением и сахарным диабетом. При ожирении базальная и суточная секреции инсулина в 3–4 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела.

• В Японии у больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом выявили существование тесной взаимосвязи между степенью резистентности к инсулину и выраженностью коронарного атеросклероза.

• Большую роль играет и наследственность, как по развитию СД, так и по развитию ИБС и атеросклероза. Нельзя упускать из виду наличие в семьях нарушений липидного обмена, свертываемости крови, повышенного артериального давления, измененной реактивности со стороны нервной системы и, разумеется, сахарного диабета. Роль наследственности определяется существованием генов, мутации которых могут вызвать гиперхолестеринемию и ранний атеросклероз. Что касается наследования СД, то если данная патология есть у родителей или близких родственников, риск развития СД возрастает в 2 раза при наличии ожирения 1 степени, в 5 раз при ожирении 2 степени и в 10 раз при ожирении 3 степени.

• Клинические исследования ( UKPDS), показали, что адекватный контроль артериального давления, липидных нарушений и контроль гипергликемии значительно улучшают течение самого диабета и предупреждают его макрососудистые осложнения. Компенсация углеводного обмена, по данным UKPDS, приводит к снижению частоты развития инфаркта миокарда у больных, страдающих ИБС, на 16%. В этом многоцентровом проспективном исследовании статистически достоверно снижалась частота развития инфаркта миокарда у пациентов, получавших метформин, на фоне лечения которым уменьшалась инсулинорезистентность.

• Как правило, гиперинсулинемией, с последующим возможным развитием инсулинорезистентности, страдают лица с избыточной массой тела и ожирением. Причем наиболее неблагоприятной является категория лиц именно с избыточной массой тела, т.е. ИМТ от 25 до 29 кг/м2. По данным Фремингемского исследования, смертность мужчин с массой тела, превышающей идеальную на 10–20%, в 2 раза выше по сравнению с лицами с нормальной массой тела (ИМТ от 18 до 25 кг/м2). В последнее время четко доказан неблагоприятный прогноз в связи с ожирением по так называемому центральному типу, т.е. скоплением жировых отложений на передней брюшной стенке, и что самое неприятное – вокруг внутренних органов. Этот тип ожирения оказывает влияние на атеросклеротическое поражение сосудов. При этом следует помнить, что 80% пациентов с СД 2 типа страдают ожирением той или иной степени выраженности.

• Стойкая гипергликемия снижает активность факторов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, витамина С, Е и прочих. Высокая активность окислительных реакций при СД напрямую коррелирует с выраженностью сосудистых осложнений.

• Таким образом, анализируя представленные данные о факторах риска развития сердечно–сосудистой патологии и атеросклероза, наиболее важными представляются окислительный стресс, дисфункция эндотелия и дислипидемия. При сахарном диабете сюда добавляются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия и, разумеется, гипергликемия. Все эти факторы формируют начало развития атеросклеротических изменений в сосудах и могут провоцировать вазоспастические изменения в интактных сосудах.

• Коррекция дислипидемий

• при сахарном диабете 2 типа

• Предупреждение и лечение этих изменений при СД в первую очередь заключается в нормализации уровня гликемии. Доказано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0.9% приводит к снижению риска развития любого осложнения СД или смерти, связанной с СД на 12%, инфаркта миокарда на 16%. Нормализация цифр АД с целевыми значениями у пациентов с СД 2 типа 130/80 мм рт.ст. ведет к снижению риска развития инсульта на 44%, сердечной недостаточности на 56%.

• Не менее важным, чем нормализация уровня гликемии и артериального давления, для коррекции липидных нарушений является снижение массы тела. По данным UKPDS, снижение веса у пациентов, страдающих СД 2 типа, привело к снижению риска инфаркта миокарда на 39%, риска развития любых осложнений СД на 32%. Встает резонный вопрос: как снижать вес? Несомненно, что на первом месте стоит строгое соблюдение гипокалорийной диеты. Причем очень важно донести до сознания пациента, что данные диетические рекомендации даются не на 2 недели – 1,5 месяца, а на всю оставшуюся жизнь. Причем следует обратить их внимание и на то, что снижение массы тела значительно облегчает контроль артериального давления, уровня гликемии, уменьшаются боли в суставах и спине, которые, как правило, сопровождают людей с избыточной массой тела.

• При не очень высоких уровнях холестерина и триглицеридов гипокалорийная и гипохолестериновая диета также может положительно повлиять на их уровень. Задумаемся над простым вопросом: сколько препаратов получает наш пациент? Как минимум, один, а то и два сахароснижающих препарата, чаще всего комбинацию из двух гипотензивных препаратов, антиангинальный препарат, средство, улучшающее микроциркуляцию, антикоагулянт. Это не считая ноотропов, антидепрессантов, слабительных и т.д. Если все это посчитать, то получится никак не меньше 4–5 препаратов. При этом не следует забывать следующий постулат фармакологии: как могут взаимодействовать метаболиты двух медикаментозных средств – можно просчитать и предсказать. Все, что больше трех – непредсказуемо. А ведь мы вынуждены назначать свои пациентам такое количество препаратов, поскольку лечить приходится все и сразу. К чему, собственно, эти подсчеты? Дело в том, что когда упоминается термин «дислипидемия», первое, что приходит на ум – гиполипидемические средства. На самом деле, по нашему мнению, подключать эти препараты к терапии следует тогда, когда испробованы все остальные средства (диета, снижение массы тела, физические нагрузки) и они не принесли результата. На каком гиполипидемическом препарате остановить свой выбор? Когда начинать медикаментозное лечение? Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP), у больных СД 2 типа начало гиполипидемической терапии показано, если уровень холестерина ЛПНП, несмотря на диетотерапию и снижение массы тела, превышает 3,4 ммоль/л. Целевые значения ЛПНП – <2,6 ммоль/л.

• В настоящее время наиболее популярной среди гиполипидемических средств является группа статинов. Статины объединяют полусинтетические (производные грибов – ловастатин, правастатин, симвастатин) и синтетические соединения (флувастатин, аторвастатин, церовастатин). Механизм их действия – угнетение синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3–гидрокси–метиоглутарил–коэнзим А–редуктазы и увеличение числа и активности ЛПНП–рецепторов печеночных клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Это, в свою очередь, ведет к уменьшению в плазме крови концентрации холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. Параллельно повышается уровень антиатерогенной фракции холестерина ЛПВП.

• Нормализация липидного спектра приводит к замедлению прогрессирования и регрессу коронарного атеросклероза (исследования GISSI, MARS, PLAC–I, REGRESS).

• Статины стабилизируют «нестабильные» атеросклеротические бляшки, увеличивают продукцию NO, тем самым увеличивая дилатацию коронарных сосудов. Статины обладают также и противовоспалительным эффектом, подавляя образование молекул адгезии, тормозя прилипание лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижая секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке и др.

• Статины хорошо всасываются, достигая максимальной концентрации в плазме крови в интервале между 1 и 2 часами. Статины и их метаболиты связываются с белками плазмы крови, большая часть статинов выделяется с желчью. В связи с этим перед началом терапии статинами и в процессе лечения необходим строгий контроль показателей функции печени. Препараты противопоказаны при беременности, лактации и индивидуальной непереносимости любого компонента препарата.

• Доказана эффективность применения этих препаратов у больных СД. Снижение коронарных эпизодов у этих пациентов подтверждает возможность использования статинов в первичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний. Риск инсульта, в том числе и геморрагического снижается на 29–31%. Это исследование проведено по симавастатину

• Симвастатин доказанно снижает уровень воспалительных маркеров у больных сахарным диабетом. Также симвастатин можно использовать и у лиц с нарушениями липидного обмена из следующих групп риска развития СД: лица с ожирением, артериальной гипертензией, низким или высоким весом при рождении (<2,5 кг и >4 кг соответственно) [Catherine Law, 1995], женщины с поликистозом яичников. У этой категории пациентов высок риск развития нарушений коронарной микроциркуляции еще на стадии нормогликемической гиперинсулинемии.

• В Скандинавии было проведено исследование влияния симвастатина на выживаемость пациентов с СД на фоне приема этого препарата. По прошествии 5,4 лет риск коронарной смерти и несмертельных сердечных приступов снизился на 55%, а риск других связанных с атеросклерозом коронарных нарушений – на 37%. Наилучшие результаты лечения симвастатином были у тех больных СД, которые изначально имели высокий уровень триглицеридов. Причина улучшения прогноза у этой категории пациентов заключалась в том, что симвастатин снижал содержание в плазме всех типов частиц ЛПНП, в том числе и мелких плотных частиц ЛПНП, повышение которых сопровождает гипертриглицеридемию. Кроме того, лечение симвастатином больных СД привело к снижению общей смертности на 43%, на 36% смертности от ИБС, на 39% любых нарушений кровообращения, на 32% потребности в ангиопластике или коронарном шунтировании, на 54% риска ОНМК, на 37% – любых осложнений атеросклероза.

• Начальная доза симвастатина – 10 мг, максимально допустимая – 80 мг. Каждое повышение дозы в 2 раза приводит к снижению уровня холестерина на 6%.

• Не обнаружено влияния статинов на показатели углеводного обмена и их взаимодействия с гипогликемическими препаратами. Следует отметить хорошую переносимость статинов и редкость возникновения нежелательных побочных эффектов при приеме больными СД 2 типа препаратов данной группы.

• Есть основание полагать, что выраженность действия статинов на микроциркуляторное русло неодинакова у различных препаратов этой группы. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом прямом сравнительном исследовании PROVITE–IT у 4162 больных с острым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией сравнивалось воздействие 40 мг правастатина и 80 мг аторвастатина на развитие сердечно–сосудистых осложнений. Оказалось, что аторвастатин достоверно более выраженно улучшает выживаемость больных с острым коронарным синдромом, чем правастатин. При этом благоприятное воздействие аторвастатина можно было обнаружить уже через 30 дней от начала лечения. Столь быстрый клинический эффект трудно связать с гиполипидемическим действием препарата. Скорее всего, это проявление влияния препарата на тканевые воспалительные процессы, которые резко активированы у больных с острым коронарным синдромом и неблагоприятно воздействуют на уровень миокардиальной микрососудистой циркуляции. Наиболее выражены эти нарушения у пациентов с сахарным диабетом.

• Начальная доза аторвастатина составляет 10 мг, максимальная суточная доза – 80 мг.

• Суммируя полученные данные, можно сказать, что у больных СД 2 типа в момент постановки диагноза необходимо оценивать липидный спектр крови.

• Таким образом, коррекция дислипидемических нарушений при сахарном диабете не менее важна и актуальна, чем нормализация уровня гликемии. Хотя компенсация углеводного обмена по–прежнему занимает первое место. Хочется еще раз обратить внимание на то, что коррекция как углеводных, так и липидных нарушений – это многокомпонентная терапия, включающая диетотерапию (на первом месте), режим дозированных физически нагрузок и лекарственную терапию.

• 62Микроангиопатия-одно из сосудистых осложнений сахарного диабета

• М.И. Балаболкин,Е.М. Клебанова, В.М. Креминская

• Институт диабета ВЭНЦ РАМН, г. Москва

• Среди поздних осложнений сахарного диабета (СД) первое место по частоте занимают сосудистые ангиопатии, являющиеся наиболее частой причиной инвалидизации и летальности при СД. Диабетические ангиопатии включают в себя поражение не только крупных артерий, но и сосудов среднего калибра (макроангиопатия), а также капилляров, артериол и венул (микроангиопатия). Диабетические ангиопатии подразделяются на группы в соответствии с локализацией и клиническими проявлениями. К микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию, а к макроангиопатиям - поражение сосудов сердца (ИБС и инфаркт миокарда); поражение сосудов мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения); поражение периферических артерий, в том числе нижних конечностей (диабетическая стопа, гангрена). Кроме того, в отдельную группу выделяют поражение нервной системы -диабетическая нейропатия.

• Диабетическая ретинопатия

• Одним из наиболее частых сосудистых осложнений диабета является ретинопатия, которая выявляется у 30-90% больных в зависимости от длительности заболевания. Частота ретинопатии зависит от длительности СД. Так, продолжительное наблюдение за 63 больными СД типа 1 с допубертатного возраста и в последующие 8 лет, проведенное C. Lund-Andersen и соавт. (1987), показало, что если на момент начала наблюдения ретинопатия отмечалась у 5% больных, то через 5 лет - у 63%, а через 8 лет - у 93% (14% - пролиферативная и 79% - препролиферативная). У большинства больных ретинопатия медленно прогрессировала. Если в США до 1930 г. потеря зрения вследствие СД составляла всего лишь 1% среди других причин слепоты, то в 1960 г. она увеличилась до 15%.

• Наибольшая частота ретинопатии, а также более выраженная ее степень проявления чаще наблюдается у больных СД типа 1, заболевших в детском возрасте и получающих инсулинотерапию. Проспективное исследование (R. Klein и соавт.,1984) показало, что распространенность всех стадий ретинопатии прогрессивно увеличивается от 2% в группе больных с длительностью течения диабета менее 2 лет до 98% при длительности заболевания 15 лет и более. Что касается пролиферативной ретинопатии, то ее распространенность колебалась от 0% в группе больных диабетом типа 1 с длительностью заболевания меньше 5 лет до 26% в группе больных с длительностью болезни 15-16 лет и 56% в группе больных с длительностью диабета 20 лет и более. В возрастной группе больных старше 35 лет частота пролиферативной ретинопатии прогрессивно уменьшается в связи с высокой смертностью, вызванной длительностью диабета.

• Что касается распространенности ретинопатии у больных СД типа 2, то, по данным этих же авторов, ее частота в первые 2 года заболевания составила 23% в группе больных, получавших инсулин, и 20% в группе не получавших инсулин. Обследования, проведенные Г.Х. Чурмантаевой (1988), показали, что при СД типа 2 ретинопатия имела место у 31,6% (из 1025 обследованных), а при СД типа 1 - у 48,2% (из 112 больных). Характерно, что у больных, получавших инсулин в течение суток многократно, выраженность изменений на глазном дне была значительно меньше, чем у больных, получавших инсулин в одну инъекцию. Частота развития диабетической ретинопатии обычно выше при СД типа 1, а также в случаях неудовлетворительного контроля СД при длительном его течении у лиц с гипертензией и ожирением.

• Диабет занимает первое место среди причин слепоты в возрастной группе 20-70 лет. Причем среди причин, вызывающих потерю зрения у больных СД, на ретинопатию приходится 70%, а 30% составляют другие поражения глаз (диабетическая катаракта и др.). T.Aaberg и соавт. (1987) указывают, что за последние 20 лет увеличилось число больных диабетом, которым необходимо проведение витреоэктомии. Показаниями для хирургического лечения являются тракция и комбинация тракции и отслойки сетчатки, а также прогрессирующая неоваскулярная пролиферация, массивные преретинальные кровоизлияния, массивные отложения фибрина и прогрессирующая ретролентарная фиброваскулярная пролиферация.

• Сетчатая оболочка глаза состоит из нескольких слоев, начиная от внутренней мембраны, граничащей со стекловидным телом, до пигментного слоя, который контактирует с хориоидальной оболочкой. Микроциркуляция сетчатки представлена артериями, венами и большой сетью капилляров, которые отсутствуют в области макулы. Микрососуды сетчатки состоят из эндотелиальных клеток, расположенных на базальной мембране и имеющих многочисленные контакты с перицитами. Базальная мембрана представлена несколькими белками, главными из которых являются коллаген IV типа, ламинин и протеогликан гепаринсульфат, который синтезируется эндотелиальными клетками. При СД из-за повышения проницаемости базальной мембраны капилляров наблюдается накопление в ней белков, находящихся в циркуляции (фибронектин, плазминоген, a-2-макроглобулин).

• Гистологически поражение сосудов сетчатки включает все признаки, общие для диабетической микроангиопатии любой локализации: изменение структуры и утолщение базальной мембраны, снижение жизнеспособности и пролиферацию эндотелиальных клеток, явления дегенерации и потерю перицитов, развитие микроаневризм и ухудшение состояния сосудов. Эти изменения сопровождаются и другими специфическими изменениями, зависящими, вероятно, от местных условий микроциркуляции (замедление ретинального кровотока и др.).

• Самым характерным офтальмоскопическим проявлением диабетической ретинопатии служат микроаневризмы - цилиндрические выпячивания и расширения капиллярных стенок, расположенные проксимально в венозных посткапиллярах сетчатки. Микроаневризмы могут наблюдаться и при гипертонической болезни или после тромбоэмболии сосудов сетчатой оболочки, но они в таких случаях располагаются, как правило, на периферии сетчатки, поражают прекапилляры, бывают более массивными и регрессируют, чего не наблюдается при СД. Наряду с расширением капилляров и микроаневризмами выявляются облитерация капилляров и различной величины кровоизлияния. Результатом перечисленных нарушений является ишемия сетчатки, которая и является причиной новообразования сосудов. Такие новообразованные сосуды в большей степени, чем нормальные, склонны к последующим как преретинальным, так и кровоизлияниям в стекловидное тело.

• Предложено, в том числе и в нашей стране, несколько классификаций диабетической ретинопатии. В настоящее время в большинстве стран мира используется классификация, предложенная E. Kohner и M. Porta(1989) и одобренная ВОЗ. В соответствии с этой классификацией в течение ретиноаптии выделяют следующие стадии:

• Непролиферативная или простая ретинопатия (ДР-1), которая характеризуется наличием микроаневризм, точечных и штрихообразных ретинальных кровоизлияний, точечных очагов твердого эксудата; микроаневризмы и неравномерное расширение капилляров обычно выявляются в парамакулярной зоне; на этой стадии выделяют особую форму диабетической макулопатии (диффузный макулярный отек или ишемическую макулопатию). Зрение не нарушено.

• Препролиферативная ретинопатия (ДР-2) сопровождается более выраженными изменениями на глазном дне в виде множественных геморрагий, венозных аномалий (неравномерный калибр вен, извитость, четкообразность, удвоение), расширением капилляров с локальным тромбированием, большим количеством твердых, “ватных” и мягких экссудатов в ишемизированных зонах, интраретинальным образованием соединений между артериолами и венами. Изменения на сетчатке захватывают не только парамакулярную, но и макулярную область, что сопровождается снижением остроты зрения.

• Пролиферативная ретинопатия (ДР-3), при которой кроме перечисленного выявляется новообразование сосудов не только по всему полю сетчатки, но и в области диска зрительного нерва и с проникновением последних в стекловидное тело. Неоваскуляризация диска зрительного нерва, стекловидного тела и других отделов сетчатки сочетается с наличием твердых экссудатов. Повторные преретинальные и/или кровоизлияния в стекловидное тело приводят к образованию фиброзной ткани и развитию витреоретинальных тяжей с последующей возможной тракционной отслойкой сетчатки и потерей зрения. Новообразованные сосуды, тонкие и хрупкие, склонны к повторным разрывам и приводят к новым кровоизлияниям. Новообразованные сосуды радужной оболочки (рубеоз) могут быть причиной вторичной глаукомы.

• На этой стадии ретинопатии появляются очаги помутнения, новообразования периферических сосудов сетчатки и сосудов стекловидного тела, которые являются причиной преретинальных кровоизлияний, отслойки сетчатки, ее разрыва и развития вторичной глаукомы. Причиной слепоты может быть не только отслойка сетчатки, но и кровоизлияния в стекловидное тело. Новообразованные сосуды могут распространяться и на переднюю камеру глаза, создавая затруднения для оттока жидкости, что приводит к развитию глаукомы, сопровождающейся сильной болью, которая иногда требует энуклеации.

• Причинами слепоты у больных СД являются кровоизлияние в стекловидное тело, макулопатия, отслойка сетчатки, глаукома и катаракта.

• Кровоизлияние в стекловидное тело из новообразованных сосудов развивается внезапно. Это состояние не сопровождается болевым синдромом, слепота развивается быстро и, как правило, на один глаз. Зрение может незначительно восстановиться в течение нескольких недель, но иногда оно прогрессивно ухудшается из-за повторных кровоизлияний. Вследствие кровоизлияния в стекловидном теле появляются фиброзные тяжи, что может приводить к сморщиванию стекловидного тела. Чаще новообразование соединительной ткани выявляется при офтальмологическом исследовании в виде нежной вуали на сетчатой оболочке. В случае, когда в стекловидном теле происходит значительное образование соединительной ткани, глазное дно при офтальмоскопии недоступно исследованию.

• Потеря зрения при СД может быть следствием макулопатии. Макулярная область без сосудов вовлекается в процесс вследствие новообразования сосудов, возникновения геморрагий, эксудации и отека.

• Развитие отека или твердых эксудатов в области желтого пятна и диска зрительного нерва также приводит к потере зрения. Вначале эти изменения при офтальмоскопическом исследовании выглядят в виде серовато-белых, ватообразных очагов различной формы и величины, располагающихся вблизи диска зрительного нерва и в области желтого пятна, где они образуют “звезду”. Течение их медленное, обычно несколько месяцев, при этом отмечается прогрессивное снижение зрения. Отслойка сетчатки и глаукома также являются причиной слепоты при СД. Кроме того, к слепоте нередко приводит катаракта. Помутнение хрусталика обусловлено нарушением углеводного и связанного с ним липидного обмена. У некоторых больных молодого возраста возникают редкие формы быстро развивающейся катаракты, приводящие к слепоте.

• При тяжелых формах СД встречается так называемый рубеоз радужной оболочки, обусловленный новообразованием кровеносных сосудов, формированием синехий (соединений) между радужной оболочкой и хрусталиком, что способствует повышению внутриглазного давления.

• При СД встречаются поражения зрительного нерва, захватывающие не только ствол зрительного нерва, но и перекрест зрительного нерва и зрительные тракты. Это приводит к развитию характерной симптоматики, проявляющейся в нарушении полей зрения.

• Таким образом, при диабете значительно поражается орган зрения, причем патологические изменения непосредственно связаны с тяжестью, длительностью заболевания и степенью компенсации СД.

• Диабетическая нефропатия

• Частота и распространенность диабетической нефропатии, также как и ретинопатии, зависит от длительности заболевания и степени компенсации углеводного обмена. Поражения почек при СД встречаются в виде: а) специфического поражения почек - диабетическая нефропатия (диффузный гломерулосклероз; узелковый гломерулосклероз или синдром Киммельстила - Уилсона) и б) неспецифических поражений почек - бактериурия, пиелонефрит, карбункул почки, апостематозный нефрит, абсцесс почки, туберкулез почки, некротический папиллит или папиллярный некроз.

• Основной патологией почек, приводящей к хронической почечной недостаточности и смерти от уремии, является диабетический гломерулосклероз, сочетающийся с нефросклерозом, некротическим папиллитом, пиелонефритом.

• E. Friedman (1989) указывает, что почечная недостаточнность преимущественно встречается у больных СД типа 1 (30-40%), а у больных СД типа 2 она развивается значительно реже (5-10%). В 1986 г., по данным автора, среди 232 больных диабетом, которым проводился гемодиализ, у 30% был СД типа 1, а у 10% - СД типа 2. Хотя соотношение больных СД типа 1 и 2 с почечной недостаточностью составляет 9,5:1, подвергаются лечению диализом преимущественно больные СД типа 2, так как из каждых 100 больных, находящихся на диализе, у 95 больных имеется СД типа 2 и лишь у 5 - СД типа 1. Из этих 95 больных СД типа 2 у 5 развивается уремия.

• По данным A. Krolewski и соавт. (1985), частота нефропатии у больных СД типа 1 зависит от длительности заболевания. У больных с длительностью диабета менее 10 лет нефропатия выявляется у 5%; до 20 лет - у 20-25%; до 30 лет - у 35-40% и свыше 40 лет - у 45%. Пик частоты диабетической нефропатии выявляется у больных с длительностью диабета 15-20 лет. Интересно, что у больных с длительностью более 35-40 лет при отсутствии нефропатии риск ее развития незначительный и составляет менее 1%, что может свидетельствовать о том, что у таких больных имеются какие-то наследственные (генетические) факторы, обусловливающие протективное действие по отношению к развитию нефропатии.

• Частота диабетической нефропатии зависит от того, в каком возрасте у больного развился СД типа 1. Так, L. Derby и соавт. (1988) указывают, что максимальная частота наличия нефропатии (до 45%) имеется у больных с развитием диабета в пубертатном возрасте - от 11 до 20 лет. При развитии диабета в возрасте после 20 лет частота нефропатии составляет 30-35%, при развитии диабета после 35 лет - уже не превышает нескольких процентов.

• Основу патоморфологических изменений при диабетической нефропатии составляют, как и в других сосудистых бассейнах, клеточная пролиферация эндотелия и утолщение базальной мембраны. Утолщение базальной мембраны из-за аккумуляции гликопротеинного материала на наружной стороне преобладает в основном в межкапиллярных пространствах, где оно приобретает вид перикапиллярной муфты или узла, окрашивающихся ШИК-положительно.

• Морфологически различают два основных вида диабетических поражений почечных клубочков - узелковый и диффузный.

• Чаще наблюдается диффузное поражение с более или менее равномерным по всей почке утолщением базальной мембраны, при котором признаки диффузного интеркапиллярного гломерулосклероза нарастают медленно и редко (и довольно поздно), что приводит к развитию почечной недостаточности.

• Вторая форма, узелковая, описанная P. Kimmelstil и соавт. C. Wilson (1936), наблюдается, как правило, уже при выявлении первых клинических симптомов СД (чаще типа 1) и быстро прогрессирует с развитием диабетических гломерулокапиллярных микроаневризм, расположенных на периферии или в центре клубочка, суживающих или полностью закупоривающих просвет капилляров. В дальнейшем эти микроаневризмы организуются в узелки Киммельстила-Уилсона, которые описаны как гиалиновые узелки, содержащие значительное количество ядер мезангиальных клеток и гиалиновый матрикс. Как показали электронно-микроскопические исследования с использованием иммунно-химической “окраски”, такие узелки содержат коллаген IV, V и VI типа, а также ламинин и фибронектин (N. Rosenblum, 1994). Если диффузный гломерулосклероз (утолщение базальной мембраны с вовлечением в процесс эндотелия и мезангия) встречается не только при СД, но и при других поражениях почек, то узелковый гломерулосклероз является специфическим процессом, характерным для СД. Узелковые поражения встречаются у 25-35% больных СД, при этом, как правило, одновременно наблюдаются признаки диффузного гломерулосклероза.

• Исследования показывают, что через 4-5 лет после манифестации диабета в почках обнаруживаются морфологические проявления диффузного диабетического гломерулосклероза, а через 15-20 лет от начала болезни эти изменения в различной степени выявляются у 43-45% больных.

• Независимо от характера поражения - диффузного или узелкового - наравне с изменениями клубочковых капилляров наблюдаются поражения артериол с утолщением интимы, отложением в межкапиллярном пространстве (мезангиум клубочков) липидов и белков, способствующих развитию склеротических изменений, приводящих к окклюзии клубочков, атрофии почечных канальцев и нарушению фильтрационной функции почек. Поражения касаются как приносящего, так и выносящего сосудов, что особенно характерно для диабета.

• Cкорость клубочковой фильтрации зависит от ультрафильтрационного давления, проницаемости капиллярной стенки и наличия достаточной площади капилляр. На ранней стадии диабета благодаря дилатации капилляров увеличивается их объем и фильтрационная площадь, что объясняет увеличение скорости клубочковой фильтрации. По мере длительности диабета происходит экспансия мезангия, которая имеет обратную корреляцию с капиллярно-фильтрационной площадью и скоростью клубочковой фильтрации. По мере расширения (экспансии) мезангиума уменьшается капиллярно-фильтрационный объем, т.е. наблюдается относительное уменьшение функциональной поверхности клубочка. Интерстициальный фиброз увеличивается по мере повышения артериального давления в капиллярах клубочка и экспансии мезангия.

• Диабетическая нефропатия характеризуется селективной протеинурией. Фильтрация плазмы в клубочке осуществляется через мембранные поры, имеющие размер около 5,5 нм и отрицательный заряд, обусловленный наличием гепарасульфата, сиаловых кислот и других протеогликанов. Таким образом, фильтрационная способность капилляров клубочка определяется размером и зарядом пор (“фильтрационное сито”), а также гемодинамическими силами, контролирующими клубочковую фильтрацию. При диабетической нефропатии снижается (или даже исчезает) барьерная селективная функция клубочка, что является причиной протеинурии.

• Считается, что в генезе протеинурии при диабетической нефропатии лежит нарушение метаболизма гепарансульфата в базальной мембране капилляров. Потеря отрицательного заряда базальной мембраной клубочка вследствие снижения в ней гепарансульфата способствует повышению проницаемости мембраны для анионов альбуминов, имеющих меньший размер молекул, чем поры базальной мембраны клубочков.

• При изучении отрицательного поверхностного заряда мембраны эритроцитов у больных СД с нормальной экскрецией альбумина, начальной и развернутыми формами нефропатии E. Mathiesen и соавт. (1987) показали, что у всех групп больных отрицательный заряд мембраны эритроцитов не отличался от показателей, выявляемых в группе практически здоровых лиц. Таким образом, альбуминурия у больных СД не является следствием потери отрицательного заряда мембраны эритроцитов.

• Ранняя стадия диабетической нефропатии характеризуется микроальбуминурией, которая выявляется у 80% больных СД типа 1 через 5 лет и более от начала заболевания (G.Viberti, 1988). Микроальбуминурия может сочетаться с повышенной скоростью клубочковой фильтрации и субклиническим повышением артериального давления.

• G. Venerti и соавт. (1979) доказали, что экскреция альбумина у практически здоровых лиц составляет 2,5-26 мг/сут (в среднем около 9,5 мг/сут). У больных СД экскреция белка с мочой составляет более 250 мг/сут, причем около 50% белка, выделяемого почками, приходится на альбумин. Экскреция альбумина с мочой в пределах 26-250 мг/сут определяется как микроальбуминурия.

• Следует особо подчеркнуть, что содержание белка в пище оказывает непосредственное влияние на скорость клубочковой фильтрации. Так, по данным J. Bosch и соавт. (1986), белковая нагрузка может применяться как проба для определения функционального резерва почек. У здоровых людей прием белковой пищи приводит к увеличению клубочковой фильтрации на 40%. Разница между максимальной (после приема белковой пищи) и базальной скоростью клубочковой фильтрации составляет резерв функции почек. У больных СД после приема белковой пищи отсутствует такое характерное повышение скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, как показали исследования S. Rudberg и соавт. (1988), у больных СД типа 1 при изокалорийной диете с низким содержанием белка (10% от общей калорийности) отмечено достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации независимо от контроля гликемии, что сочеталось с уменьшением экскреции альбумина и снижением систолического давления крови.

• М.В.Шестакова и соавт. (1993) для определения функционального почечного резерва (ФПР) предлагают использовать острую пероральную нагрузку белком (1,5 г белка на 1 кг массы тела). Величина ФПР определяется как разность между максимальной скоростью клубочковой фильтрации, достигнутой через 1,5-2 ч после стимуляции, и базальным уровнем скорости клубочковой фильтрации. Считается, что отсутствие ее повышения в ответ на белковую нагрузку свидетельствует об истощении ФПР. Отсутствие ФПР у больного диабетом рассматривается как высокий риск развития диабетической нефропатии. Изучение ФПР и морфологическое исследование почек у 15 больных СД типа 1, проведенное указанными авторами, показало, что истощение ФПР и морфологические изменения в области рукоятки клубочков сочетаются в 100% случаев, но при этом микроальбуминурия еще может отсутствовать.

• За последние 50 лет было опубликовано несколько теорий и предположений механизма патогенеза нефропатии. Гипергликемия и нарушение углеводного обмена является тем обязательным состоянием, на фоне которого наблюдаются изменения на молекулярном и генном уровнях, приводя к морфологическим и функциональным изменениям, характерным для диабетической нефропатии. Эти изменения являются следствием повышенного гликирования мембранных и других белков; нарушения полиолового обмена глюкозы; прямого токсического воздействия гипергликемии (глюкозотоксичность) и способностью гипергликемии влиять на повышенную экспрессию генов различных факторов роста, осуществляющих паракринное влияние и последующее изменение регуляции молекулярных и биохимических процессов; повышения реабсорбции натрия; нарушения обмена липидов и транспорта различных катионов; снижения анионного заряда клеточных мембран; повышения активности протеинкиназы С и образования различных цитокинов; нарушения скорости клеточного цикла и пролиферации; изменения внеклеточного матрикса; нарушения внутрипочечной гемодинамики и др. Конечные продукты гликозилирования изменяют структуру (увеличивается толщина базальной мембраны, изменяется ее состав и, в частности, гепарансульфат, коллаген IV типа, экспансия мезангия) и функцию как внеклеточного матрикса, так и клеточных мембран, приводя к окислительному стрессу и повышению образования свободных радикалов, которые способны оказывать дальнейшее деструктивное действие на архитектонику мембран и экспрессию генов, контролирующих синтез ферментов, цитокинов и различных факторов роста. Гипергликемия сопряжена с нарушением обмена липидов, и дислипидемия при СД приводит к отложению липидов в почечной ткани.

• Повышение активности полиолового пути обмена глюкозы приводит к повышенному образованию и накоплению сорбитола, который помимо тканевого повреждения способствует уменьшению содержания в клетках миоинозитола, фосфатидилинозитола бифосфата и снижению образования диацилглицерина, облигатного модулятора активности протеинкиназы С, которая участвует в трансдукции биологических эффектов гормонов, факторов роста, простагландинов и некоторых лекарственных веществ. В пользу этого свидетельствуют многочисленные исследования, показывающие, что при экспериментальном диабете применение ингибиторов альдозоредуктазы нормализует скорость клубочковой фильтрации, снижает повышенную проницаемость сосудов и экскрецию альбумина, хотя при клиническом применении этих препаратов получены более скромные результаты.

• Изменения, развивающиеся в структуре базальной мембраны клубочка, капилляров, приводят к нарушению гемодинамических показателей функции почек. Они проявляются в увеличении скорости клубочковой фильтрации в период манифестации и первых лет течения диабета. Несмотря на то, что у больных СД системное артериальное давление не повышено, имеется внутриклубочковая гипертензия вследствие релаксации афферентной (приносящей) и сужения эфферентной (выносящей) артериол. Повышенное внутриклубочковое давление оказывает повреждающее действие на поверхность эндотелиоцитов как посредством повышенного механического стресса, так и через повышение проницаемости базальных мембран капилляров клубочков для липидов и различных белковых компонентов плазмы. Нарушение нормальной структуры клубочкового барьера способствует пролиферации мезангиума с отложением в нем липидов и белков, утолщению базальной мембраны, увеличению образования внеклеточного матрикса и склерозу почечной ткани. По мере прогрессирования склеротических изменений развивается окклюзия клубочков и атрофия почечных канальцев. Гиперфильтрация (более 140 мл/мин/1,73м2), наблюдаемая на начальных стадиях нефропатии, сменяется гипофильтрацией, что сопровождается повышением креатинина и мочевины в сыворотке крови и появлением клинических симптомов почечной недостаточности.

• Диабетическая нефропатия в первые годы после манифестации СД протекает латентно. Этот период длится около 10-15 лет, и лишь затем появляется протеинурия, клинические признаки почечной недостаточности, а в финале болезни - симптомы уремии, сочетающиеся с анемией, ацидозом, гипертензией. На конечной стадии нефропатии может наблюдаться улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением потребности в инсулине и даже развитием гипогликемических состояний на фоне сниженной дозы экзогенного инсулина. Как отмечалось выше, в норме около 1/3 инсулина и особенно С-пептида метаболизируется почками. Поэтому снижение и выключение функции почек вследствие нефропатии приводит к уменьшению метаболизма инсулина в них с гиперинсулинемией на фоне обычных доз экзогенного инсулина.

• Классификация стадий диабетической нефропатии, предложенная C. Mogensen и соавт. (1983), базируется на лабораторно-клинических данных.

• 1-я стадия - гиперфункциональная гипертрофия. Она выявляется уже при диагностике диабета и сопровождается увеличением размера клубочков и почек. Характеризуется гиперперфузией, гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Выявляемая в некоторых случаях микроальбуминурия обратима при проведении инсулинотерапии. Скорость клубочковой фильтрации высокая, но также обратима.

• 2-я стадия - стадия начальных структурных изменений без клинических проявний без клинических проявлений появляется через 2-5 лет от начала манифестации диабета и характеризуется утолщением базальной мембраны клубочков и увеличением объема мезангиума; проявляется гиперфильтрацией и нормоальбуминурией (менее 30 мг/сут). Микроальбуминурия выявляется при декомпенсации диабета и при физической нагрузке. Скорость клубочковой фильтрации достоверно повышена.

• 3-я стадия - стадия начинающейся нефропатии. Развивается более чем через 5 лет от начала заболевания и типично - через 10-15 лет. Микроальбуминурия (от 30 до 300 мг/сут) постоянная. Скорость клубочковой фильтрации умеренно повышена или в норме. Артериальное давление имеет тенденцию к повышению, особенно при физической нагрузке.

• 4-я стадия - клиническая нефропатия, которая обнаруживается у 30-40% больных СД типа 1 через 15-20 лет от начала заболевания. Микроальбуминурия перерастает в клиническую протеинурию (содержание белка более 0,5 г в сутки), а скорость клубочковой фильтрации снижается; почти постоянной является артериальная гипертензия.

• 5-я стадия - конечная стадия почечной недостаточности или стадия уремии, характеризуется очень низкой скоростью клубочковой фильтрации (меньше 10 мл в минуту), тотальным диффузным или узелковым гломерулосклерозом.

• Первые три стадии диабетической нефропатии являются доклиническими и протекают без клинической симптоматики. У 25-30% больных диабетом моложе 21 года микроальбуминурия развивается в течение 14 лет от начала заболевания. В редких случаях микроальбуминурия может развиться в первые 5 лет заболевания. Плохой диабетический контроль в течение первых 5 лет заболевания значительно увеличивает риск развития нефропатии. При тщательном контроле гликемии и нормализации внутрипочечной гемодинамики и объема почек, что может быть достигнуто при длительном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), возможны стабилизация и замедление прогрессирования нефропатии. Появление же протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50-75% клубочков уже склерозировано, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Показано, что с этого времени (появление протеинурии) скорость клубочковой фильтрации прогрессивно снижается со скоростью 1 мл/мин в месяц или около 10 мл/мин в год, что приводит к конечной стадии почечной недостаточности через 7-10 лет с момента появления протеинурии. На стадии клинического проявления нефропатии практически не удается никакими терапевтическими вмешательствами замедлить прогрессирование нефропатии и время наступления ее уремической стадии.

• Клинические проявления диабетической нефропатии находятся в большой зависимости от типа диабета. При СД типа 1 первым симптомом является протеинурия, которая вначале редко превышает 1 г/л и не сопровождается изменениями мочевого осадка, отеками и артериальной гипертензией. Но почти всегда уже в этой стадии наблюдаются явления ретинопатии. В дальнейшем появляются другие симптомы, которые постоянно нарастают: протеинурия доходит до 10 г/л, развивается гипоальбуминурия, отеки и артериальная гипертензия. Часто при этом наблюдаются признаки нейропатии (нарушение чувствительности, боли, снижение сухожильных рефлексов). Все эти клинические явления сопровождаются увеличением общего количества липидов, особенно холестерина, в то время как уровень общего белка снижен (нефротический синдром). Постепенно развиваются нарушения концентрационной и выделительной функций почек.

• В стадии хронической почечной недостаточности могут значительно снижаться гликемия, глюкозурия и потребность в инсулине вследствие уменьшения скорости деградации инсулина и его экскреции с мочой.

• При СД типа 2 чаще всего диабетическая нефропатия на протяжении многих лет проявляется небольшой или умеренно выраженной протеинурией.

• Диагностика диабетической нефропатии базируется на данных микроальбуминурии, частота определений которой зависит от времени начала заболевания и типа СД. У больных СД типа 1 при дебюте заболевания в возрасте до 14-15 и с длительностью диабета более 5 лет определение микроальбуминурии проводят ежегодно. При развитии заболевания после 15-16 лет определение микроальбуминурии проводят ежегодно, начиная с момента заболевания. У больных, страдающих СД типа 2, определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 мес с момента диагностики заболевания. При появлении протеинурии мониторинг прогрессирования диабетической нефропатии включает определение 1 раз в 5-6 мес скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга), уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и экскреции белка с мочой, а также артериального давления.

• У больных СД типа 1 обнаружить доклиническую стадию нефропатии можно, проводя мониторинг артериального давления и определяя экскрецию альбумина. Обычно уже на ранней стадии нефропатии при наличии только микроальбуминурии выявляется умеренное, но прогрессивно увеличивающееся артериальное давление. На стадии явной нефропатии, т.е. при наличии микроальбуминурии, эффективное гипотензивное лечение может на несколько лет замедлить наступление конечной стадии почечной недостаточностью. Но при развитии макропротеинурии и выраженной артериальной гипертензии уже поздно начинать гипотензивную терапию. Для предупреждения диабетической нефропатии это лечение надо начинать на стадии микроальбуминурии независимо от степени выраженности артериального давления. Поэтому, как подчеркивают P. Passa и соавт. (1987), необходимо назначать гипотензивные препараты и ингибиторы АПФ, которые более эффективно снижают почечную экскрецию альбумина.

• Кроме специфических изменений в почках, при СД часто наблюдаются их воспалительные заболевания. В моче таких больных определяется бактериурия, которая протекает бессимптомно или с клинической картиной пиелонефрита. Гнойный пиелонефрит у больных СД встречается в виде апостематозного нефрита, абсцесса или карбункула почек. Некротический папиллит или некроз почечных сосочков обусловлен также пиелонефритом. Нередко присоединяется цистит. Этому способствует не только наличие глюкозурии (среда для размножения микробов), но и автономная нейропатия, приводящая к синдрому неполного освобождения мочевого пузыря.

• Инфекция почек может вести к образованию абсцесса или карбункула почки, протекать с клинической картиной холецистита, аппендицита, панкреатита и т.д. Септический характер температурной кривой и относительная резистентность к антибиотикотерапии, несмотря на отсутствие типичного болевого синдрома (автономная нейропатия), являются индикаторами возможного абсцесса или карбункула почки. Ультразвуковое исследование в части случаев помогает установить правильный диагноз, а оперативное лечение спасает жизнь больным.

• Лечение микроангиопатии

• Учитывая, что гипергликемия является основным фактором патогенеза ангиопатий, то профилактика и лечение последних заключается в строгой компенсации сахарного диабета, т.е. поддержании нормогликемии и аглюкозурии на протяжении длительного времени. Более того, основное внимание должно уделяться нормализации постпрандиальной гипергликемии, наличие которой обуславливает скорость прогрессирования сосудистых осложнений диабета.

• Наряду с этим применяют препараты, которые способствуют улучшению функции как клеток эндотелия и других клеток, представляющих морфологическую основу сосудистой стенки, так и клеток системного кровообращения (тромбоциты, лейкоциты и др.). К таким препаратам относится пентоксифилин в дозах 1000-1200 мг/сут, который оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию и течение микроангиопатии. Улучшают течение микроангиопатии и другие препараты: добесилат кальция, этамзилат, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, солкосерил и актовегин. Последний применяется в виде драже форте или в ампулах по 2,5 и 10 мл для инъекций (инфузий) с раствором натрия хлорида.

• Показано применение антиоксидантов (a-токоферол, селен и др.); гиполипидемических средств (ингибиторы 3-гидрокси-3-метел-глютарил-коэнзим А-редуктазы: ловастатин, симвастатин и др., фибраты); автономного электростимулятора желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек - "электронного нормализатора"; препараты низкомолекулярного гепарина, а также сулодексид (низкомолекулярный геперин из группы гликозаминогликанов).

• Для лечения нейропатии и микроангиопатии используются препараты липоевой кислоты: тиоктовая кислота, а также препараты жирорастворимого витамина В1 и мильгамма (комбинация витаминов В1, В6, В12).

• Для своевременной диагностики начальных стадий ретинопатии необходимо регулярное (1 раз в год) офтальмоскопическое исследование, а при появлении первых признаков ретинопатии такое обследование должно проводиться каждые полгода. Основным средством, способствующим стабилизации начавшейся ретинопатии, а следовательно, и слепоты при этом является лазерная коагуляция, которая проводится с использованием аргонового, криптонового или рубинового лазера в виде локальной (при наличии множественных микроаневризм, ретинальных и преретинальных кровоизлияний), фокальной (при непролиферативной ретинопатии и отеке сетчатки в заднем ее полюсе) или панретинальной (при пролиферативной ретинопатии) коагуляции.

• Лечение диабетической нефропатии проводится в зависимости от стадии заболевания. На стадии микроальбуминурии рекомендуются ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента - иАПФ (каптоприл, эналаприл - рамиприл, периндоприл). На стадии протеинурии - диета с ограничением поваренной соли и животного белка до 40 мг/сут, а при повышении АД - прием иАПФ в терапевтических дозах. При недостаточном гипотензивном эффекте иАПФ - антагонисты кальция, селективные b-блокаторы, петлевые диуретики, препараты центрального действия.