Тема: “БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ”

1. Понятие о биотрансформации ксенобиотиков в организме. Лекарства как чужеродные соединения.

2. Этапы прохождения (фармакокинетика) лекарственных соединений в организме (всасывание, распределение, биотрансформация, взаимодействие с рецепторами, выведение). Факторы, влияющие на этапы фармакокинетики.

3. Превращения лекарственных веществ ферментами и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.

4. Всасывание лекарств, прохождение через биологические мембраны. Факторы, влияющие на транспорт веществ через мембраны.

5. Связывание лекарств транспортными системами крови. Специфические и неспецифические транспортные системы крови.

6. Две фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме (сущность реакций, происходящих с веществами).

7. Эндоплазматический ретикулум клеток печени. Микросомальные гидроксилирующие системы.

8. Перенос электронов в цепи гидроксилирующего (свободного) окисления. Конечные продукты. Роль кислорода и НАДФН.

9. Цитохром Р 450 . Характеристика и роль в метаболизме ксенобиотиков. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р 450 (схема).

10. Основные типы реакций I фазы биотрансформации лекарственных веществ (С-гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, дезаминирование, деалкилирование, восстановление). Примеры реакций.

11. Реакции II фазы метаболизма лекарств (конъюгация) - метилирование, ацетилирование, сульфатирование, образование глюкуронидов, пептидная конъюгация. Примеры реакций.

12. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.

33.1. Общая характеристика.

Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Ксенобиотики, попадающие в организм, как правило, не остаются неизменными на протяжении всего периода циркуляции в тканях, а претерпевают определённые химические превращения. Для обозначения этих превращений применяют термин "биотрансформация" или "метаболизм ксенобиотиков" . Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её.

Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей.

Биотрансформация - один из факторов, влияющих на концентрацию лекарственных веществ и длительность её поддержания в тканях. На концентрацию лекарства в организме влияют также процессы всасывания, распределения в крови и тканях, экскреция. Совокупность этих факторов изучает специальная область фармакологии - фармакокинетика .

33.2. Превращения ксенобиотиков в желудочно-кишечном тракте.

Важную роль в метаболизме ксенобиотиков могут играть реакции с участием ферментов пищеварительного тракта и микроорганизмов кишечника. Эти превращения могут оказывать влияние на всасывание лекарственных веществ и их дальнейшую судьбу. Реакции, происходящие в желудочно-кишечном тракте, весьма разнообразны - гидролиз глюкуронидов, гликозидов, сложных эфиров, амидов, процессы дезаминирования, дегидроксилирования, декарбоксилирования и т.д. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте.

Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным.

Лекарственный препарат салазопиридазин под действием азоредуктазы микроорганизмов кишечника претерпевает восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламид сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удаётся эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит.