Лекция 8. Глюконеогенез. Синтез и распад гликогена. Гормональная регуляция обмена углеводов. Сахарный диабет. Обмен гликогена
Гликоген – главный резервный гомолисахарид человека, мономером которого является глюкоза. Остатки глюкозы соединены в линейных участках -1,4-гликозидными связями, в местах разветвления - -1,6-гликозидными связями.
Разветвленная структура гликогена создает много концевых мономеров, способствующих работе ферментов при его распаде или синтезе.
Гликоген депонируется в печени и скелетных мышцах и хранится в цитозоле в форме гранул.
Метаболические пути синтеза и распада гликогена различны.
Синтез гликогена (гликогенез) происходит в течение 1-2 часа после приема углеводной пищи и требует затрат АТФ.
1). Фосфорилирование глюкозы при участии гексокиназы (в печени – глюкокиназы) с образованием глюкозо-6-фосфата, который переходит в глюкозо-1-фосфат (фермент – фосфоглюкомутаза):
2). При участии глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы глюкозо-1-фосфат с УТФ образует УДФ-глюкозу и пирофосфат:
глюкозо-1-фосфат + УТФ УДФ-глюкоза + РРi.
3). Перенос глюкозного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена («затравочное» количество), фермент - гликогенсинтаза:
Гликогенсинтаза катализирует образование -1,4-гликозидной связи.
Образование -1,6-гликозидной связи обеспечивает гликогенветвящийся фермент, который переносит олигосахаридный фрагмент (6-7 остатков глюкозы) на 6-гидроксильную группу остатка глюкозы той же или другой цепи гликогена.
Распад гликогена (гликогенолиз) – из запасной формы гликоген переходит в метаболическую (глюкоза).
В присутствии фосфорилаз гликоген распадается на глюкозо-1-фосфат без предварительного расщепления на более крупные остатки.
Фосфорилаза существует в двух формах – фосфорилаза а (активна) и фосфорилаза b (неактивна). Обе формы могут диссоциировать на субъединицы. Фосфорилаза b состоит из 2 субъединиц, фосфорилаза а – из 4.
Превращение фосфорилазы а в фосфорилазу b осуществляется фосфорилированием белка при участии киназы фосфорилазы:
2 фосфорилаза в + 4 АТФ → фосфорилаза а + 4 АДФ.
Киназа активируется цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая образуется из АТФ под действием аденилатциклазы. Аденилатциклаза активируется глюкагоном и адреналином. В результате гликоген распадается и глюкоза поступает в кровь.
Глюкозо-1-фосфат под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат:
В печени из глюкозо-6-фосфата образуется глюкоза путем гидролитического отщепления фосфата (фермент – глюкозо-6-фосфатаза):
Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена
Этот процесс в печени происходит при переходе состояния пищеварения в постабсорбтивный период или состояния покоя на режим мышечной работы.
В переключении этих метаболических путей в печени участвуют инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах - инсулин и адреналин. Их влияние осуществляется путем изменения в противоположном направлении активности 2 ключевых ферментов - гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы - с помощью их фосфорилирования и дефосфорилирования.
Первичным сигналом для синтеза инсулина и глюкагона является изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при переходе из абсорбтивного состояния в постабсорбтивное изменяется их относительная концентрация - инсулин-глюкагоновый индекс. В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается, и решающим фактором является влияние глюкагона, который стимулирует распад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона включает каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы.
В период пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс повышается. Под влиянием инсулина происходит стимуляция транспорта глюкозы в клетки мышечной ткани, изменение активности и количества ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования, индукции их синтеза.
Инсулин активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ и клетке. Активирует фосфатазу гликогенсинтезы, последняя дефосфорилируется и переходит в активное состояние; индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя фосфорилирование глюкозы в печени.
Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия на клетки печени. Взаимодействие адреналина с β-рецепторами клеток печени приводит в действие аденилатциклазную систему. Взаимодействие адреналина с α-рецепторами включает инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормональною сигнала. Результатом действия обеих систем являются фосфорилирование ключевых ферментов и переключение синтеза гликогена на его распад.
Распад гликогена в скелетных мышцах стимулируется мышечными сокращениями. Киназа фосфорилазы (Са2+-зависимая) активируется при мышечной работе под влиянием нервного импульса, так как в саркоплазме в этом случае возрастает концентрация ионов кальция. Результатом действия адреналина в мышцах также являются активизация цАМФ-зависимых протеинкиназ и активация фосфорилаз путем дефосфорилирования.
Адреналин оказывает двойное действие на обмен углеводов: ингибирует синтез гликогена из УДФ-глюкозы, поскольку для проявления максимальной активности гликогенсинтазы нужны очень высокие концентрации глюкозо-6-фосфата, и ускоряет распад гликогена, так как способствует образованию активной фосфорилазы а. В целом суммарный результат действия адреналина состоит в ускорении превращения гликогена в глюкозу.