9)Насл болезни. Фенокопии

Фенокопии

Фенокопии — одно из проявлений модификационной изменчивости в ответ на действие факторов среды.

Термин «фенокопия» используют для обозначения признаков, болезней, фенотипов или врождённых пороков развития (ВПР), формирующихся под воздействием определённых условий среды и фенотипически (клинически) похожих на наследственные формы патологии.

Мутации

Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширительном и узком. В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическому материалу. В узком значении термин «мутация» относят к изменениям на уровне гена.

Причинами мутаций могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены, а изменения, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом (мутагенезом). В результате мутационного процесса возникают разные виды мутаций. Мутации могут быть спонтанными и индуцированными. Изменения генетического материала разнообразны, что позволяет подразделить мутации по механизму дефекта генетического материала (типы мутаций).

МУТАГЕНЫ

Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

• Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

• Эндогенные мутагены образуются в процессе жизнедеятельности организма • Физические мутагены — ионизирующее излучение и температурный фактор

– ионизирующее;

– радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. — источники ионизирующего излучения);

– УФ‑излучение;

– чрезмерно высокая или низкая температура.

• Химические мутагены — самая многочисленная группа мутагенов. К химическим мутагенам относятся:

– сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

– пестициды (например, гербициды, фунгициды);

– некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

– продукты переработки нефти;

– органические растворители;

– ЛС (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты);

• Биологические мутагены:

– вирусы (например, кори, краснухи, гриппа);

– Аг некоторых микроорганизмов.

ВИДЫ МУТАЦИЙ

• Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Спонтанные мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

• Индуцированные мутации вызваны направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым и неконтролируемым.

– Контролируемые мутации возникают, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий.

– Неконтролируемые мутации, например при случайном выбросе радиоактивных элементов в среду обитания

• Гаметические мутации — мутации в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.

• Соматические мутации — мутации в неполовых (соматических) клетках — проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются при делении только дочерним соматическим клеткам и не наследуются следующим поколением индивида. Мозаики. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого деления) возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит данную мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. У человека мозаицизм наиболее характерен для половых хромосом.

• Патогенные мутации приводят к гибели эмбриона (или плода) и к развитию наследственных и врождённых заболеваний.

• Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза).

• Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, тёмная окраска кожных покровов у жителей африканского континента).

• Генные (точковые) мутации — любые изменения молекулярной структуры ДНК. Значительная часть точковых мутаций нарушает функционирование гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни проявляются признаками нарушений метаболизма (например, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера).

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

Этиотропный подход направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. В общем виде целью генной терапии является внесение в клеточный геном поражённых органов нормально экспрессируемого «здорового» гена, восполняющего функцию мутантного гена.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Цель патогенетической терапии — разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.

• Заместительная терапия — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества; например, инсулина при СД).

• Коррекция метаболизма путём:

• Хирургическая коррекция дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих вязкость секретов экзокринных желёз при муковисцидозе; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов).

МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Медико‑генетическое консультирование

Медико‑генетическое консультирование является основным видом профилактики врождённой и наследственной патологии. Задача консультирования: сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патологии плода).

Методы диагностики

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет установить наличие беременности, количество плодов, выявлять грубые аномалии плода.

• Биохимическое исследование сыворотки крови матери: определение концентрации ‑фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстриола и других веществ с целью диагностики ВПР и скрининга хромосомной патологии.

• Фетоскопия обеспечивает прямое наблюдение плода с помощью специальной оптической системы, позволяет диагностировать заболевания кожи, нарушения развития половых органов, дефекты лица, конечностей и пальцев, производить биопсию тканей плода.

• Цитогенетические, биохимические и молекулярно‑генетические методы

Преклиническая диагностика

Преклиническая диагностика — скрининг с целью ранней диагностика наследственных болезней обмена веществ у новорождённых. Применяют относительно простые, но надёжные методы.

Диспансеризация

Диспансеризация семей с наследственной патологией проводится с целью предупреждения рождения больного ребёнка или зачатия аномального.

Контроль мутагенной опасности

Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуется путём предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутагенных агентов. Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту.

10) хромосомн болезни

Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обнаруживаются фенотипические проявления, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считается, что фенотипические проявления гена имеются. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.

Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессивность описывается видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.

ПРИМЕРЫ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии — последствия недостаточности группы ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно‑рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4‑монооксигеназы. Самый распространённый тип мутаций — однонуклеотидные замены. Ведущее патогенетическое звено: гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов. Это ведёт к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Альбинизм кожно‑глазного типа

Существует несколько форм кожно–глазного альбинизма. Тип IА кожно–глазного альбинизма характеризуется недостаточностью тирозиназы (у гомозигот активность фермента отсутствует полностью);

Проявления: тотальная депигментация кожи, волос и радужки глаз, полное отсутствие каких‑либо пигментных пятен, красно‑розовая, не загорающая кожа, предрасположенная к малигнизации; нистагм и светобоязнь, снижение остроты зрения, не улучшающегося с возрастом, нарушение бинокулярного зрения.

ТРИСОМИИ

Синдром Марфана

наследуется он аутосомно‑доминантному типу. мутация гена фибриллина. Идентифицировано около 70 мутаций. Мутации различных экзонов гена  вызывают различные изменения фенотипа, от умеренно выраженных до тяжёлых.

Проявления: признаки множественных дефектов соединительной ткани, поражения скелета (высокий рост, диспропорционально длинные конечности, арахнодактилия), поражения сердечно‑сосудистой, поражение глаз.

Гемоглобинопатия S

Возникновение HbS происходит при замещении одного основания в 6‑м триплете цепи глобина, что приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне плохую растворимость, внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они-то и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни — «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO₂ или при гипоксемии развивается гемолитическая анемия.

Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4–6‑месячного возраста. В результате капиллярного или венозного тромбоза серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно‑суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз

Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желёз, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Болезнь характеризуется закрытием протоков желёз вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na⁺ клетками протоков экзокринных желёз. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани. У новорождённых нередко выявляется непроходимость кишечника. У детей наиболее часто развивается лёгочная или лёгочно‑кишечная форма. При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.

ТРИСОМИИ

Синдром Патау

Трисомия 13. Летальность высокая погибают до 1–1,5 лет. Проявления: сниженная масса тела, микроцефалия, недоразвитие мозга, аномалии лица (запавшая переносица, расщелина верхней губы и нёба), полидактилия, ВПР внутренних органов.

Синдром Эдвардса

Трисомия 18. Около 2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни. Проявления: сниженная масса тела, аномалии лицевого и мозгового черепа, короткая грудина, узкие межрёберные промежутки, короткая и широкая грудная клетка, ВПР сердца и других внутренних органов, нарушения психомоторного развития.

Синдром Дауна

Трисомия 21. Характерна малая средняя продолжительностью жизни (35 лет). Проявления: аномалии лицевого и мозгового черепа, гипотония мышц, аномалии развития внутренних органов, короткие пальцы; аномалии дерматоглифики, умственная отсталость разной степени.

Хромосомные болезни

Инициальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация. Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида. Как правило потеря хромосомы или ее части приводит к более тяжелым клиническим последствиям, чем присоединение хромосомы или ее части.

Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток (половые или соматические).

Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.