Метод Мантела-Ханзела

В таблице представлены пропорции пациентов в Нью-Йорке и в Лондоне, которым был поставлен диагноз шизофрения.

Таблица1. Данные о числе диагнозов шизофрении, поставленных психиатрами клиник в Нью-Йорке и в Лондоне в ходе трех исследований

Процедура, предложенная Мантелом и Ханзелом, позволяет оценивать предположительно типичное значение отношения шансов и проверять значимость общей степени связи.

Оценкой Мантела-Ханзела отношения шансов является:

- взвешенное среднее отдельных отношений шансов по группам.

Критерий хи-квадрат Мантела-Ханзела проверки значимости общей меры связи основан на взвешенном среднем g разностей между пропорциями.

Статистика хи-квадрат Мантела-Ханзела задается выражением

с 1 степенью свободы.

Для того, чтобы статистика имела распределение хи-квадрат с 1 степенью свободы, каждая из четырех сумм ожидаемых частот , , , должна отличаться не менее чем на 5 как от своего минимума, так и от своего максимума.

Значит, чтобы с уверенностью пользоваться для статистики распределением хи-квадрат с 1 степенью свободы, вовсе не обязательно иметь большие маргинальные частоты. Число наблюдений в таблице может быть даже равно двум, как в случае связанных пар.

Единственное, что нужно при этом – достаточно большое число таблиц, чтобы каждая сумма ожидаемых частот была велика.

Другие подходы к выполнению мета-анализа

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной.

Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями.

Целью мета-анализа непрерывных данных обычно является представление точечных и интервальных (95% ДИ) оценок обобщенного эффекта вмешательства.

Существует также ряд других подходов к выполнению мета-анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оценку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями.

Кумулятивный мета-анализ — частный случай байесовского мета-анализа — пошаговая процедура включения результатов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с каким-либо принципом (в хронологической последовательности, по мере убывания методологического качества исследования и т.д.).

Он позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности в итерационном режиме по мере включения исследований в анализ.

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, регрессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.) используется при существенной гетерогенности результатов исследований.

Он позволяет учесть влияние нескольких характеристик исследования (например, размера выборки, дозы препарата, способа его введения, характеристик больных и др.) на результаты испытаний вмешательства.

Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде коэффициента наклона с указанием ДИ.

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для обобщения результатов не только контролируемых испытаний медицинских вмешательств, но и когортных исследований (например, исследований факторов риска).

Однако при этом следует учитывать высокую вероятность возникновения систематических ошибок.

Особый вид мета-анализа - обобщение оценок информативности диагностических методов, полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа — построение характеристической кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности тестов (ROC-кривой) с использованием взвешенной линейной регрессии.

Устойчивость. После получения обобщенной оценки величины эффекта возникает необходимость определить ее устойчивость.

Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности. В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например:

• Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне

• Изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования, например, если в каких-либо исследованиях сообщается о клинических исходах в первые 2 нед. заболевания, а в других исследованиях — о клинических исходах в первые 3—4 нед. заболевания, то допустимо сравнение клинических исходов не только для каждого из этих периодов наблюдения, но и для суммарного периода наблюдения длительностью до 4 нед.

• Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы.

Существуют также способы оценки полноты выявления включенных в мета-анализ исследований. Обычно неполнота выявления связана с возникновением систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований (результатов, описывающих статистически значимые различия групп).

Для качественной оценки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно прибегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем существуют и формальные методы оценки существующей асимметрии.

Результаты мета-анализа обычно представляются графически (точечные и интервальные оценки величин эффектов каждого из включенных в мета-анализ исследований; пример на рис.1) и в виде таблиц с соответствующими статистиками.

Рис.1 Представление результатов мета-анализа

Лекция 3. Основные типы планов 17.09.12

Перекрестный план (cross-over design) — схематично можно представить себе таким образом: есть два лекарственных препарата А и В, в результате все пациенты получают и лекарство А, и лекарство В. Для этого пациентов каким-то образом делят на группы, одна группа получает терапию АВ, другая — ВА. Между назначением двух различных препаратов существует так называемый временной промежуток (wash-out period) выведения лекарства из организма для исключения взаимовлияния изучаемых препаратов.

Такой дизайн часто применяется в фармакокинетических и фармакодинамических приложениях, при выборе оптимальных доз препарата, оценке биоэквивалентности и т. д. Поскольку в данном случае не учитывается межгрупповая вариабельность, данный дизайн при некоторых условиях требует меньшего числа включаемых пациентов. Другим преимуществом этого подхода является возможность учитывать предпочтения пациентов. Однако данный метод не свободен от недостатков. Эффекты различных лечений могут перекрываться и смешиваться, кроме того, план, включающий период выведения лекарства из организма, может оказаться безответственным с точки зрения этики. В случае выбывания пациента после завершения первого этапа невозможно использовать его данные на этапе статистического анализа.

План латинских квадратов — группы пациентов подбираются так, чтобы число пациентов в группе совпадало с количеством испытываемых препаратов. Пациенты получают каждое лекарство по 1 разу в различной последовательности. Можно увеличить число пациентов в группе пропорционально количеству испытываемых препаратов. При этом, например, в случае 3 препаратов позволить 4-му пациенту выбирать любую последовательность приема, 5-му — одну из двух оставшихся и т. д. В случае сравнения М лекарственных препаратов потребуется М, 2М, 3М... и т.д. пациентов. В табл. 1 приведен план латинских квадратов 4x4.

Таблица 1. План латинских квадратов 4x4

А	В	С	D
В	С	D	А
С	D	А	В
D	А	В	С

 

Так же, как при перекрестном плане, в данном случае существует возможность учитывать мнение пациентов, и для проведения исследования не требуется большого количества пациентов. Аналогично перекрестному плану в числе недостатков можно назвать возможное наличие эффекта продолжающегося действия и существование риска возможного исключения целого блока пациентов. Кроме того, собранные в соответствии с таким планом данные нуждаются в сложном статистическом анализе, например с использованием методов дисперсионного анализа.

Мультиперекрестный план — схематично можно изобразить следующим образом: изучаемый препарат - А, плацебо - П. Каждый пациент получает последовательность АПАПАПАП или ПАПАПАПА. Промежутки времени получения А и П одинаковы, а в конце каждого фиксируются показатели состояния пациента. Целью такого исследования является установление того, что препарат А дает больший эффект, чем П. Для этого рассматриваются смежные периоды терапии и вычисляется, например, обобщенный показатель, равный общему числу периодов А, по окончанию которых состояние пациента было лучше, чем после окончания соответствующего периода П. В случае данной схемы в зависимости от целей исследования плацебо может быть заменено изучаемым препаратом в другой дозировке или тем же препаратом, изготовленным другой фармацевтической компанией.

Условием для применения такого плана являются короткий период выведения препарата и достаточно быстрое восстановление симптомов болезни после прекращения лекарственной терапии. В случае выполнения всех условий применимости такая модель достаточно хороша для правильного учета реакций пациентов на изучаемый препарат.

Можно ввести для такой модели понятие «индекс эффективности». Допустим, в исследовании предусмотрено n периодов, число разниц между показателями до и после очередного периода (обозначим их Yi) равно соответственно n - 1. Тогда индекс эффективности можно определить как положительное значение данного показателя говорит об эффекте лечения, близость к нулю — об отсутствии такого эффекта, отрицательное — об отрицательном эффекте.

План параллельных групп — наиболее распространенный вариант, порядка 95% клинических исследований проводится в соответствии с планом такого типа. Общее число пациентов при этом зависит в том числе от количества групп и может оказаться достаточно большим с учетом межиндивидуальных различий. С помощью указанных выше способов рандомизации пациентов случайным образом распределяют в группы. Строгое сравнение эффективности различных методов лечения возможно лишь при соблюдении условий однородности сопоставляемых групп больных по всем признакам.

Некоторая модификация этого метода - многогрупповая модель применяется, например, при изучении влияния различных доз препарата. Кроме того, известна так называемая неоднородная модель, в этом случае на первом этапе все пациенты получают изучаемое лечение, а затем пациенты, продемонстрировавшие наличие реакции на проводимую терапию, с помощью методов рандомизации распределяются по группам для проведения дальнейшего исследования.

План «игра на лидера» — допустим, сравниваются 2 варианта терапии, каждый пациент получает одну и ту же терапию (разные пациенты начинают с разных терапий) в течение стольких временных интервалов, пока в конце одного из них не будет обнаружен «неуспех«. После этого у данного пациента происходит смена терапии.

Последовательный план применяется для исследования новых сильнодействующих препаратов, кроме того, в случае применения плана параллельных групп такой подход можно использовать, если результат сравнения становится очевидным еще до конца исследования. Этот статистический метод применяется для сравнения двух препаратов или препарата с плацебо. В качестве необходимого условия выдвигается достаточно быстрое проявление эффекта лечения, поэтому обычно используется в случае лечения острых заболеваний. При этом количество пациентов не определяется заранее (открытый дизайн), а процесс исследования останавливается после получения информации об эффекте во время очередной инспекции результатов, если обнаружено ярко выраженное преимущество одного из методов. Известна также модификация данного метода, когда максимальный размер групп ограничивается на этапе планирования (закрытый дизайн). Существуют различные правила остановки (или останова — технический термин) такой процедуры исследования . Наиболее известным является граничный подход (boundary approach): заранее очерчивается область продолжения исследования (в зависимости от цели исследования) на графике зависимости кумулятивного различия величин эффекта к моменту данной инспекции Zi от другой статистической информационной переменной V( качестве V может использоваться и число включенных пациентов), в терминах которой измеряется вариабельность Zi при условии справедливости нулевой гипотезы об отсутствии эффекта терапии. Например, в случае учета эффекта в альтернативной форме (есть — нет) возможен такой вариант расчета статистики

Zi — (Se — Sc)/2

, где Se и Sc — успехи в сравниваемых терапиях соответственно.

Статистика

V= S*F/(4n),

где S, F и п — общее число успехов, неудач и пациентов соответственно.

Верхняя и нижняя границы области продолжения исследования вычисляются таким образом, чтобы при их пересечении исследование можно было остановить, сделав однозначное заключение о преимуществе одной из терапий . Классический подход к последовательному дизайну, предложенный автором , предполагает проведение попарных сравнений пациентов в группах. Однако очень мало клинических исследований действительно проводилось по такой схеме, поскольку случайно выбранные пары могут существенно отличаться по многим прогностическим факторам . Для устранения этого ограничения был предложен так называемый групповой последовательный дизайн, который предусматривает деление всего множества пациентов на подгруппы, число которых равно числу предполагаемых инспекций результатов. В каждой подгруппе половина пациентов получает одну терапию, половина - другую терапию, статистический анализ производится каждый раз как только заканчивается сбор информации для очередной подгруппы. И каждый раз данные для уже проанализированных подгрупп пересчитываются. Уровень значимости при такой процедуре выбирается с учетом множественных сравнений. В остальном этот подход не отличается от классического. С описанием других процедур последовательного дизайна можно познакомиться, например, в работах .

Поскольку в отличие от плана параллельных групп в данном случае количество пациентов не определяется заранее, не может возникнуть ситуация, когда собранных данных не хватает для формирования статистически значимого заключения о различии в эффекте.

Мультицентровые исследования — это исследования, проводимые по единой методике и программе одновременно в нескольких лечебных учреждениях, что позволяет сократить сроки сбора необходимого объема информации. Число пациентов при этом возрастает не пропорционально, поскольку необходимо учесть межцентровую вариацию интересующих параметров. Существует мнение, что мультицентровые клинические исследования могут оказаться неэффективными, если в каждом центре в процесс исследования включено разное число пациентов . Статистический анализ данных мультицентровых исследований требует особого внимания, с некоторыми статистическими процедурами можно познакомиться в работах . Многие ученые сходятся во мнении, что, несмотря на то что в основе мультицентровых исследований лежит единый протокол, условия проведения исследования в каждом центре могут приводить к такой существенной межцентровой вариации данных, что результаты таких исследований можно рассматривать как частный случай метаанализа.

Метаанализ и объединение данных (pooling) — процесс обобщения результатов различных исследований на одну тему с применением специальных процедур синтеза данных. К такому объединению обычно прибегают в случае, если объемов отдельных исследований оказывается недостаточно для формирования статистически значимого заключения. При этом существуют 2 подхода к анализу данных:

1) объединение данных отдельных исследований и проведение анализа для всей совокупности, как если бы они были получены в одном исследовании;

2) проведение анализа полученных данных для каждого исследования в отдельности и последующее объединение не данных, а статистических результатов.

Такое объединение результатов не может проводиться путем вычисления обычных средних значений. При проведении метаанализа используют процедуры «взвешивания» данных различных источников в соответствии с числом включенных пациентов, процедуры анализа и т.д. Наиболее простой способ для понимания такого объединения результатов — графический. На один и тот же график наносят доверительные интервалы для интересующего показателя эффекта, вычисленные в различных исследованиях. Преимуществом объединения данных является возможность получения статистически достоверного заключения вследствие увеличения общего объема выборки. Однако известны и противники такого подхода.

По их мнению, процедуры отбора пациентов, методы проведения исследований и оценки эффекта могут настолько варьироваться, что объединение результатов теряет всякий практический смысл . Поэтому данные для проведения метаанализа должны специальным образом подбираться.