- •Глава 1 1
- •Глава 1
- •1.1. Основные понятия
- •2.1. Органы иммунной системы
- •2.1.1. Tимус
- •2.2. Клетки иммунной системы
- •2.2.1. Основные характеристики клеток
- •2.2.3. Клонально-селекционная теория м.Ф.Бернета
- •2.2.4. Дифференцировка b-клеток
- •2.2.6. Моноцитарно-макрофагальная система
- •2.2.7. Дендритные клетки
- •2.2.8. Полиморфно-ядерные лейкоциты
- •2.2.9. Функции клеток иммунной системы
- •3.1. Aнтигены
- •3.2. Moлекулы в иммунных реакциях
- •3.2.1. Иммуноглобулины
- •3.2.2. Главный комплекс гистосовместимости
- •3.2.3. Антигенраспознающие рецепторы
- •3.2.4. Aдгезивные молекулы
- •3.2.5. Миграция лейкоцитов
- •4.2. Предварительное событие: процессинг антигена
- •4.2.1. Путь, опосредуемый hla II
- •4.2.2. Путь, опосредуемый hla I
- •4.3. Распознавание
- •4.3.1. Типы распознаваемых стимулов
- •4.3.2. "Двойное распознавание комплекса антиген/hla
- •4.3.3. Цитокиновые сигналы
- •4.5. Клональная экспансият- и в клеток
- •5.1.3. Цитокины
- •5.4. Регуляция со стороны центральной нервной системы
- •5.6.2. Толерантность при беременности
- •6.1.2. Комплемент: активация по альтернативному пути
- •6.1.3. Неспецифический фагоцитоз
- •6.1.4. Система естественной цитотоксичности
- •6.2.2. Активация комплемента по классическому пути
- •6.2.3. Опсонизация антигена антителами и фагоцитоз
2.2.3. Клонально-селекционная теория м.Ф.Бернета
Нобелевский лауреат (1960) сэр McF. Burnet (Австралия) обосновал клонально-селекционную теорию (clonal selection theory) дифференцировки Т-лимфоцитов. Многообразие экзогенных антигенов соответствует такому же многообразию Т-клеточных клонов, каждый из которых обладает уникальным TCR, при этом Т-клетки с TCR, направленным против эндогенных антигенов, подвергаются клональной делеции путём апоптоза.
Дополнительная информация:
2.2.4. Дифференцировка b-клеток
Антигеннезависимая дифференцировка В-клеток протекает в печени плода, затем костном мозге, стартуя с 10-й недели эмбриогенеза и продолжаясь в течение всей жизни организма. Следует выделить следующие черты В-коммитмента:
Экcпрессия В-клеточных маркёров: CD 19+, 20+. 21+, 22+, 24+, 37+, 72+, 79+ и др.;
Экпрессия специфического антигенраспознающего В-клеточного рецептора (BCR) и кoрецепторов для комплекса антиген/HLA II (CD 19+, CD 21+, CD 81+); BCR состоит, главным образом, из мономера mIgM и mIgD и соответствует определённому В-клеточному клону;
Положительная селекция по ходу дифференцировки В-клеток, способных к распознаванию HLA и отрицательная селекция в двух вариантах:
- aпоптоз клонов, направленных против поверхностных аутологичных антигенов;
- aнергия клонов, направленных против растворённых аутологичных антигенов;
Участие в гуморальном иммунном ответе за счёт продукции антител плазматическими клетками.
Приобретение способности к кратковременной иммунной памяти, если только в иммунном ответе не участвуют Т-хелперы.
Можно проследить основные этапы В-клеточной дифференцировки. Фенотип В-лимфоцитов претерпевает в ходе созревания значительные изменения.
Подобно Т-клеткам В-лимфоциты экспрессируют следующие молекулы:
1 Aнтигенраспознающий В-клеточный рецептор - BCR;
2. Корецепторы для комплекса антиген/HLA II:CD19, CR2 (CD19), CD81 (TAPA-1)/Leu13;
3. BCR-ассоциированные молекулы, необходимые для сигнальной трансдукции:Ig (CD79a/Ig (CD79b);
4. Костимулирующие молекулы, необходимые для дополнительных стимулов и переключения синтеза разных изотипов антител: СD28, CD40, OX40L и др.;
5. Aдгезивные молекулы для физического контакта: ICAM-3 и др.
Однако, фенотип и морфологические черты В-клеток значительно изменяются при активации в ходе иммунного ответа.
2.2.5. NK-КЛЕТКИ
NK-клетка (естественный киллер - natural killer) в кооперации с IFN IL2, IL12, IL15, IL18, TNF вводит в действие неспецифический механизм цитотоксичности, нацеленный на инфицированные вирусом клетки, собственные стареющие и опухолевые клетки. Это большие гранулярные лимфоциты с фенотипом CD16, CD56+, CD57+, CD69+, CD94+, CD122+, CD158+, CD161+ (NKR-PI), CD8+. Характерно, что NK-клетки убивают именно те мишени, которые в какой-либо момент не экспрессируют HLA I. Цитотоксичность реализуется через апоптоз в течение 30-90 минут (см. Главу 6). NK-клетки в норме составляют до 10-20 % среди всех лимфоцитов крови.
LAK-клетка (лимфокин-активированный киллер - lymphokine-activated killer) происходит из субпопуляции NK-клеток и является более специализированной по цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам. Её цитотоксический потенциал усиливается IL2, IL1, IL6, IL15, IFNs, TNF и др. цитокинами. Хотя LAK-клетки представляют собой минорную субпопуляцию, они обладают также способностью активировать Т-лимфоциты и эозинофилы. LAK-терапия используется в лечении злокачественной меланомы и почечной канциномы с полной или частичной эффективностью в 20 %.
K-клетка (киллер - killer) является субпопуляцией NK-клеток с фенотипом СD16+/CD56lo и участвует в антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) (antibody-dependent cellular cytotoxicity - ADCC) посредством своих высокоаффинных рецепторов Fc RIII (CD16+). Сначала происходит взаимодействие молекул IgG с антигенами на поверхности клеток-мишеней, затем к Fc-фрагментам молекул присоединяются K-клетки и включают свой цитотоксический потенциал. Этот механизм наблюдается при отторжении трансплантата. К-клетки составляют 1,5-2,5 % среди лимфоцитов периферической крови.
Pit-клетки (субпопуляция NK-клеток с фенотипом CD16-/CD56hi) находятся в синусоидах печени. Схожие клетки присутствуют в матке. Эти клетки ответственны за толерантность к пищевым антигенам и антигенам плода. Они способны убивать любые лимфоциты, которые активируются этими антигенами.
T-клетки (или NK-T-клетки), небольшая Т-независимая CD8+ субпопуляция T-клеток, по-видимому, функционируют подобно NK-клеткам в барьерных органах и на слизистых оболочках. Эти клетки ответственны за элиминацию M. tuberculosis, оппортунистической инфекции и др.