13

Глава 4. Роль иммунной системы в патологии (Профессор В.В. Климов)

Глава 1 1

1.1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ 1

2.1. ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 3

2.1.1. TИМУС 3

2.2. КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 3

2.2.1. ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛЕТОК 3

2.2.3. КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ М.Ф.БЕРНЕТА 3

2.2.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА B-КЛЕТОК 4

2.2.5. NK-КЛЕТКИ 4

2.2.6. МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНАЯ СИСТЕМА 4

2.2.7. ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ 4

2.2.8. ПОЛИМОРФНО-ЯДЕРНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ 5

2.2.9. ФУНКЦИИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 5

3.1. AНТИГЕНЫ 5

 3.2. MOЛЕКУЛЫ В ИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ 6

3.2.1. ИММУНОГЛОБУЛИНЫ 6

3.2.2. ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ 7

3.2.3. АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ 7

3.2.4. AДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ 8

3.2.5. МИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ 8

4.2. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ СОБЫТИЕ: ПРОЦЕССИНГ АНТИГЕНА 8

4.2.1. ПУТЬ, ОПОСРЕДУЕМЫЙ HLA II 8

4.2.2. ПУТЬ, ОПОСРЕДУЕМЫЙ HLA I 9

4.3. РАСПОЗНАВАНИЕ 9

4.3.1. ТИПЫ РАСПОЗНАВАЕМЫХ СТИМУЛОВ 9

4.3.2. "ДВОЙНОЕ РАСПОЗНАВАНИЕ КОМПЛЕКСА АНТИГЕН/HLA 9

4.3.3. ЦИТОКИНОВЫЕ СИГНАЛЫ 9

4.5. КЛОНАЛЬНАЯ ЭКСПАНСИЯТ- И В КЛЕТОК 9

5.1.3. ЦИТОКИНЫ 10

5.4. РЕГУЛЯЦИЯ СО СТОРОНЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 11

5.6.2. ТОЛЕРАНТНОСТЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 11

6.1.2. КОМПЛЕМЕНТ: АКТИВАЦИЯ ПО АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ 12

6.1.3. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ФАГОЦИТОЗ 12

6.1.4. СИСТЕМА ЕСТЕСТВЕННОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ 13

6.2.2. АКТИВАЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ 13

6.2.3. ОПСОНИЗАЦИЯ АНТИГЕНА АНТИТЕЛАМИ И ФАГОЦИТОЗ 13

Глава 1

1.1. Основные понятия

ИММУНИТЕТ (IMMUNITY) - это биологический феномен, который заключается в долговременном самоподдержании внутри отдельного организма баланса между генетически "своим" и "несвоим" в условиях чужеродного окружения. ИММУННАЯ СИСТЕМА (IMMUNE SYSTEM) специализируется в реализации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки ИММУНОЛОГИИ (IMMUNOLOGY), необходимо изучить защитные механизмы, направленные на устранение "несвоего", и регуляторные процессы, которые формируют внутренний гомеостаз "своего" в организме. Иммунитет может быть врождённым (или неспецифическим) и адаптивным (приобретённым, специфическим). Строго говоря, об иммунитете целесообразно говорить только во втором случае; врождённый иммунитет - это скорее совокупность факторов и механизмов неспецифическиой резистентности. Отказ одного или нескольких компонентов иммунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защите от инфекции. Расстройства регуляции в функционировании данной системы способствуют развитию аутоиммунных болезней, аллергий (на основе четырёх типов гиперчувствительности) и росту опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлением новой болезни - СПИД (синдрома приобретённого иммунодефицита), при которой наблюдаются все варианты нарушений иммунной системы.

АНТИГЕН (АNTIGEN) является макромолекулой, содержащей чужеродную или собственную информацию, которая представляет собой основу для запуска специфического иммунного ответа; с другой стороны, антиген может служить для исследователей иммунобиологическим маркёром. Общее число различных антигенов оценивается в число 10¹⁸.

АНТИТЕЛО (ANTIBODY) или ИММУНОГЛОБУЛИН (IMMUNOGLOBULIN) - это один из типов молекул иммунной системы. Антитела и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены.

ЛИМФОЦИТЫ (LYMPHOCYTES) являются главными клетками иммунной системы. По-существу, иммунная система - это иерархическая совокупность лимфоидных клеток (10¹³). Существуют T- и B-лимфоциты. Остальные клетки (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки и др.) также участвуют во многих иммунных процессах.

Иммунная система выполняет несколько функций. Стратегической функцией является реализация генетической программы индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях чужеродного окружения.

Тактические функции:

1. Защита от "несвоего" (инфекции, трансплантата).

2. Элиминация модифицированного "своего" (опухолей, повреждённых, стареющих клеток).

3. Регуляция роста и развития клеток и тканей.

Главными партнёрами иммунной системы являются центральная нервная система, эндокринная система и печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза.

Существует две группы механизмов, которые лежат в основе функционирования иммунной системы.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ или РЕЗИСТЕТНОСТЬ:

Естественные барьеры: кожа, мерцательный эпителий слизистых, сальные и потовые железы, пищеварительные ферменты и др.

Нормальная микробиологическая оболочка тела (сапрофиты кожи и слизистых).

Печень (система цитохрома P450).

Система комплемента.

Неспецифический фагоцитоз.

Система естественной цитотоксичности (NK-клетки и интерфероны).

Острофазная реакция.

Естественные антитела.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ или ИММУННЫЙ ОТВЕТ:

ГУМОРАЛЬНЫЙ или B-опосредованный иммунный ответ (B-cell-mediated immune response), который приводит к образованию антител: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

КЛЕТОЧНЫЙ или T-клеточный иммунный ответ (T-cell-mediated immune response), который заканчивается формированием двух субпопуляций эффекторных Т-лимфоцитов:

1. Цитотоксических Т-клеток (cytotoxic T cells);

2. Т-эффекторов воспаления или Т-клеток, ответственных за гиперчувствительность замедленного типа (delayed hypersensitivity effector T cells).

В отличие от иммунного ответа иммунологическая толерантность (immunological tolerance) является состоянием, для которого характерна специфическая неотвечаемость на конкретный антиген.

Функциональная организация иммунной системы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существует два типа органов иммунной системы, центральные (или первичные) и периферические (или вторичные). КОСТНЫЙ МОЗГ - центральный орган, в котором рождаются все клетки иммунной системы и созревают В-лимфоциты (В-лимфопоэз или В-коммитмент). ТИМУС (ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА) - центральный орган, в котором дифференцирцются Т-лимфоциты (Т-лимфопоэз или Т-коммитмент) и который также является общекоординирующим для всей иммунной системы.

В периферических органах происходит антигензависимая дифференцировка лимфоцитов (иммунный ответ или прайминг), после которой разворачиваются эффекторные реакции по элиминации данного антигена. К периферическим органам относятся:

Лимфатические узлы, лимфатические протоки и селезёнка;

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, mucosae (Mucous-Associated Lymphoid Tissue - МАLT), которая расположена на пяти уровнях: носоглотка (Nasal-Associated Lymphoid Tissue - NALT) и евстахиева труба (Tube-Associated Lymphoid Tissue - ТАLТ) представлена различными миндалинами; следующий уровень - бронхи (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) и грудные железы (у женщин); верхние отделы желодочно-кишечного тракта (Gut-Associated Lymphoid Tissue - GАLТ) имеют пейеровы бляшки, нижние отделы - аппендикс и солитарные фолликулы;

Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей.

Все клетки иммунной системы в функциональном отношении можно разделить на четыре группы:

АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (ANTIGEN-PRESENTING CELLS):

Макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ (REGULATORY CELLS):

T-индукторы, Т-хелперы типов 1, 2 и 3, Т-регуляторы типа 1.

ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ (EFFECTOR CELLS):

Плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов);

Цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры);

Эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа);

Нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.

КЛЕТКИ ПАМЯТИ (MEMORY CELLS):

Т-клетки памяти с фенотипом CD8+, Т-клетки памяти с фенотипом CD4+;

Долгоживующие плазматические клетки, В-клетки памяти.

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

1. Постоянная "патрульная" рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам.

2. Способность распознавать, т.е. взаимодействовать со "своим" и "несвоим" по принципу "лиганд - рецептор".

3. Клональная организация (McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

4. Способность к непрерывным реаранжировкам в своём геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

5. Умение запоминать о факте встречи с каким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него.

КЛОН (A CLONE) - это группа лимфоцитов, коммитированная (committed) к определённому антигену. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клотов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным (primed).

Номенклатура CD ("cluster of differentiation") основана на моноклональной технологии и позволяет идентифицировать клетки относительно их происхождения, стадии дифференцировки, функционального состояния и т.д.

ГЛАВНЫЕ ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ CD-МАРКЁРЫ КЛЕТОК

Обозначение кластера Клетки

CD10 Лимфоидная стволовая клетка

CD3 T-клетка

CD4 Т-лимфоцит-хелпер/Т-индуктор

CD8 Цитотоксическая T-клетка

СD72, CD79a/b и др. B-клетка

CD16/CD56 NK-клетка

CD64 Moноцит/макрофаг

МОЛЕКУЛЫ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУННОГО ОТВЕТА уникальны для каждого клона и каждого отдельного процесса:

Антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток (BCR);

Свободные иммуноглобулины: IgM, IgG IgA, IgE, IgD;

Антигенраспознающие рецепторы Т-клеток (TCR);

Антигепредставляющие молекулы: лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA) и CD1 (a, b, c, d, e).

АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ опосредуют взаимодействия между клетками и лигандами при непосредственном контакте:

Суперсемейство иммуноглобулинподобных молекул;

Интегрины;

Селектины;

Муцины (муциноподобные васкулярные адрессины);

Суперсемейство рецепторов к факторам некроза опухоли и фактору роста нервов - TNF/NGF (или молекулы, опосредующие апоптоз):

Линк-семейство.

ИММУНОЦИТОКИНЫ являются гормонами иммунной системы, действующими с пара- и аутокринным, а также эндокринным эффектами:

Интерлейкины (ILs);

Колониестимулирующие факторы (CSFs);

Интерфероны (IFNs);

Факторы некроза опухоли (TNFs);

Хемокины и др.

СБОРНАЯ ГРУППА РАЗЛИЧНЫХ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ:

Белки системы комплемента;

Белки "острой фазы";

Простаноиды и лейкотриены;

Свободные кислородные радикалы;

Протеолитические ферменты и др.