Вопрос 30. Мутагенез и канцерогенез. Генетическая опасность загрязнения окружающей среды.

Мутагенез — это внесение изменений в нуклеотидную последовательность ДНК (мутаций). Различают естественный (спонтанный) и искусственный (индуцированный) мутагенез.

Естественный, или спонтанный, мутагенез происходит вследствие воздействия на генетический материал живых организмов мутагенных факторов окружающей среды, таких как ультрафиолет, радиация, химические мутагены.

Механизм мутагенеза

Последовательность событий приводящая к мутации (внутри хромосомы) выглядит следующим образом:

• Происходит повреждение ДНК.

• В случае, если повреждение произошло в незначащем (интрон) фрагменте ДНК, то мутации не происходит.

• В случае если повреждение произошло в значащем фрагменте (экзон), и произошла корректная репарация ДНК, или вследствие вырожденности генетического кода не произошло нарушения, то мутации не происходит.

• Только в случае такого повреждения ДНК, которое произошло в значащей части, которое не было корректно репарированно, которое изменило кодировку аминокислоты, или которое привело к выпадению части ДНК и соединению ДНК вновь в единую цепь — то оно приведет к мутации.

• Мутагенез на уровне генома также может быть связан с инверсиями, делециями, транслокациями, полиплоидией, и анеуплоидией, удвоением, утроением (множественной дупликацией) и т. д. некоторых хромосом.

Точечные мутации

• Миссенс-мутация

• Мутация сдвига рамки считывания

• Нонсенс-мутация

• Синонимическая сеймсенс-мутация.

Хромосомные мутации

• Инверсии

• Реципрокные транслокации

• Делеции

• Дупликации и инсерционные транслокации

Геномные мутации

• Анеуплоидия

• Полиплоидия

Ядерные и цитоплазматические мутации

Ядерные мутации — геномные, хромосомные, точечные.

Цитоплазмотические мутации — связанные с мутациями неядерных генов находящихся в митохондриальной ДНК и ДНК пластид — хлоропластов.

Искусственный мутагенез широко используют для изучения белков и улучшения их свойств

Канцерогене́з (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (син. онкогенез).

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих канцерогенезу:

Химические факторы

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки [2], вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма).

Опасность загрязнения окружающей среды мутагенами состоит в том, что большинство вновь возникающих мутаций, не прошедших шлифовку эволюцией, отрицательно влияют на жизнеспособность всего живого на земле. В случае поражения зародышевых клеток последствия выражаются в возрастании частоты носительства мутагенных генов или хромосом, т.е. в увеличении объема мутационного груза популяции. При повреждении соматических клеток возможно возрастание частоты злокачественных новообразований.

В городах, атмосферный воздух которых насыщен химическими мутагенами, число детей с диагностированными генными дефектами в 3...5 раз превышает распространенность хромосомных заболеваний.

С загрязнением окружающей среды связывают увеличение частоты бесплодных браков, самопроизвольных абортов, особенно в ранние сроки беременности (до 12 нед), мертворождений и врожденных пороков развития. Это наносит большой ущерб здоровью населения, поскольку, с одной стороны, снижается рождаемость, с другой — повышается число больных детей с физическими или интеллектуальными дефектами, которые впоследствии нуждаются в социальной поддержке государства. Около трети случаев детской инвалидности, заболеваемости и смертности обусловлены врожденными пороками развития, которые занимают 2—3 места в структуре перинатальной заболеваемости и смертности.

Несмотря на очевидность мутагенной активности загрязнителей природной среды, эта проблема все еще изучается, поскольку чистого моновоздействия на организм практически не встречается. Повреждения генетического аппарата человека могут быть вызваны не только экологическими факторами, но и факторами риска социальной природы; существует также большой перечень наследственных болезней, эволюционно передающихся из поколения в поколение. Именно поэтому для оценки интенсивности мутагенной активности объектов природной среды особо значима информация не вообще о нарушениях репродуктивной функции населения, а лишь о тех эффектах, которые можно связать с воздействием физических или химических мутагенов.

Информационно значимы для экологического фактора риска прежде всего врожденные пороки развития, проявляющиеся уже в первом поколении. В частности, к ним относят скелетные пороки диспластической природы: синдактилия (сращение пальцев), полидактилия (лишние пальцы), редукционные пороки конечностей (их укорочение), гидроцефалия. Среди врожденных пороков костно-мышечной системы часто встречаются дисплазии тазобедренного сустава и врожденная деформация стоп (косолапость). Совокупное взаимодействие факторов риска экзо- и эндогенного характера может приводить к множественным порокам развития, уровень которых непрерывно возрастает.