Взаимодействие модифицированных липопротеидовс макрофагами артериальной стенки
Многие виды модификации ЛП, протекающие в организме человека, приводят к образованию частиц, утративших свою способность взаимодействовать с апо В, Е – рецепторами клеток паренхиматозного и соединительнотканного типа, но приобретших повышенную способность взаимодействовать со скэвенджер - рецепторами или другими рецепторами клеток РЭС. Такая модификация является атерогенной. Модифицированные ЛП захватываются клетками РЭС, такими как: моноциты – макрофаги. Взаимодействие моноцитов с эндотелиальными клетками происходит при участии адгезивных молекул и некоторых цитокинов. Адгезивные молекулы обеспечивают прилипание моноцитов на поверхности эндотелия. Среди них имеются межклеточные (ICAMs) и клеточные (VCAMs) молекулы. Межклеточные вырабатываются эндотелиальными клетками, активированными ГМК и макррофагами, а клеточные - только эндотелиальными клетками.
Значительная часть макрофагов после захвата ими модифицированных ЛП и накопления в них ЭХС трансформируются в пенистые клетки и остаются в интиме артерий. Некоторая часть пенистых клеток гибнет, при этом в интиму изливаются накопленные в этих клетках ЭХС, НЭХС и кристаллы моногидрата ХС. Образуются очаговые скопления ХС и создается угроза развития сначала липидных пятен, а затем атеросклеротических бляшек. Пенистую клетку можно рассматривать как клетку - предшественницу развития атеросклероза, она встречается в любой прогрессирующей атеросклеротической бляшке.
В атеросклеротических поражениях кроме кристаллов моногидрата ХС, встречаются: окисленные ЛПНП, связанные с соединительнотканным матриксом; агрегаты нативных и окисленных ЛПНП; мелкие капли, содержащие ЭХС; липосомные структуры, обогащенные НЭХС и содержащие в сердцевине альбумин.
Модификация ЛП может привести к тому, что измененные частицы приобретают аутоантигенные свойства и к ним образуются антитела, которые формируют циркулирующие иммунные комплексы ЛП - антитело.
Миграцию макрофагов в интиму артерий и последующую пролиферацию их с общебиологических позиций следует рассматривать как одно из проявлений защитной функции РЭС, направленной на захват и удаление из сосудистой стенки модифицированных ЛП, но, выполняя эту функцию и, превращаясь в пенистые клетки, они погибают здесь же и их гибель можно рассматривать как событие, запускающее и усиливающее атеросклеротический процесс.
При атеросклерозе происходит пролиферация ГМК в интиме, которую можно рассматривать как ответ на повреждение или как ответную защитную реакцию на накопление в интиме ХС. ГМК секретируют ряд биологически активных веществ: хемоаттрактанты моноцитов крови и свой собственный фактор роста. Они активно реагируют на секретируемые тромбоцитами и эндотелиальными клетками факторы роста или их ингибиторы. В интиме коронарной артерии, пораженной атеросклерозом, обнаруживают и плазматические клетки – В - лимфоциты, которые синтезируют антитела.
Таким образом, появление внутри интимы антигено-модифицированных ЛП запускает оба звена иммунитета: клеточный, проявляющийся миграцией в интиму моноцитов - макрофагов и захватом ими модифицированных ЛП, и гуморальный, проявляющийся образованием антител к таким ЛП.
В атеросклеротических бляшках обнаружено большое число цитокинов и факторов роста. Из интерлейкинов (IL) прямое отношение к развитию атеросклероза имеют отношение IL 1, 2, 6, 8. IL 1 синтезируется макрофагами, действует на лимфоциты, продуцирует пролиферацию Т - лимфоцитов и ГМК. Под его воздействием эндотелиальные клетки начинают экспрессию адгезивных молекул и тромбоцитарного фактора роста, они ускоряют миграцию в интиму моноцитов. IL – 2, продуцируемый Т- лимфоцитами после их активации антигеном, ускоряет пролиферацию этих клеток. IL - 6, продуцируемый макрофагами и ГМК, стимулирует пролиферацию Т и В лимфоцитов, превращает В – клетки в плазматические, способные синтезировать антитела. IL – 8 продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками, он активирует хемотаксис нейтрофилов и лимфоцитов.
Развитие атеросклероза протекает по схеме: липидные пятна или полоски
фиброзные бляшки осложненные поражения изъязвления
кальциноз тромбоз (рис. 21).
Рис. 21. Развитие атеросклероза и образование тромба : 1 – нормальные артерии; 2 – появление жировых отложений; 3 – жировые отложения выстилают стенки сосудов; 4 – суженная артерия закупоривается тромбом
Липидные пятна (полоски) образуются в разных участках артериальной системы, но раньше всего в аорте. В липидных пятнах преобладают пенистые клетки и Т - лимфоциты. Для них характерно внутриклеточное накопление ЭХС. Перегрузка пенистых клеток ЭХС и НЭХС приводит к нарушению целостности клеточной структуры и излиянию стеринов во внеклеточное пространство. Вместе со стеринами во внеклеточное пространство попадают гидролитические энзимы лизосомального происхождеия, они усугубляют распад и некроз окружающих тканей. В результате происходит разрыхление интимы, отложение в ней ЛП, гамма-глобулина, фибрина, гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны образуют с апо В - содержащими ЛП как растворимые, так и нерастворимые, прочно связанные с соединительно-тканным матриксом комплексы. ГМК начинают усиленно синтезировать белки – эластин и коллаген, формирующаяся из этих белков фиброзная ткань наподобие капсулы окружает стериновые очажки. Образуется фиброзная бляшка – основной элемент атеросклеротического поражения артерий.
Фиброзные бляшки могут быть разными по размерам, иногда они сливаются друг с другом и часто изъязвляются. Осложнением фиброзной бляшки является также ее атерокальциноз. Он характеризуется отложением в поражениях холестерина и фосфата кальция. В ходе их образования одно соединение стимулирует кристаллизацию другого. Поражения являются довольно твердыми и практически не поддаются регрессии. Важную роль в регрессии атеросклероза играют ЛПВП благодаря их способности осуществлять обратный транспорт ХС.
Таким образом, современная холестериновая концепция атеросклероза заключается:
без ХС не может быть атеросклероза;
ХС плазмы крови коррелирует с опасностью развития атеросклероза;
ЛП как переносчики ХС являются ответственными за развитие атеросклероза;
ЛПНП и ЛПОНП являются атерогенными, но ЛПВП – антиатерогенными и защищают организм от атеросклероза;
Модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также независимая от них фракция ЛП (а), в первую очередь ответственны за развитие атеросклероза.