3.7. Алипопротеин (а)

Апо (а) – крупный гидрофильный белок. Гетерогенность гена апо (а) обуславливает наличие нескольких изоформ белка с молекулярной массой 300-800 кДа (рис. 18).

Рис. 18. Апо (а) в составе уникального липопротеида ЛП (а)

Апо (а) входит в состав уникального ЛП, названного ЛП (а). ЛП (а) это сходная с ЛПНП частица, которая кроме апо В содержит связанную с ним дисульфидной связью молекулу апо (а) (рис. 19). Аполипопротеин (а) имеет гомологию с плазминогеном, такое сходство с плазминогеном придает высокоатерогенному ЛП (а) высокую протромботическую активность. Повышенный уровень ЛП (а) – генетически опосредованный фактор риска атеросклероза, не зависящий ни от других параметров липидного профиля, ни от диеты, ни от образа жизни. Повышенный уровень их – наиболее частое генетически опосредованное нарушение метаболизма липидов у лиц с ранними сердечно – сосудистыми заболеваниями. Высокие уровни ЛП (а) указывают на ИБС, особенно в сочетании с повышенным холестерином в ЛПНП, и на высокую вероятность образования тромбов. Частицы ЛП (а) крупнее ЛПНП, но обладают большей плотностью и характеризуются электрофоретической подвижностью пре – β - ЛП.

Рис. 19. Частица ЛП (а) – генетически опосредованный фактор риска атеросклероза

В клинической практике из всех известных алипопротеинов определяют концентрацию апо А-1 и апо В. Апо В (апо В - 100 и апо В - 48) и апо А (А -1 и А -II) формируют мицеллярную структуру ЛП комплексов и служат “ядром” ЛП частиц. Особенностью таких апопротеинов является то, что белки не покидают ЛП - частицу, в формировании которой они участвуют. Так, апо В, основной структурный белок богатых ТГ частиц ЛПОНП, остается в составе ЛП частицы в процессе последовательных метаболических превращений ЛПОНП в ЛППП и далее в ЛПНП, в составе которых подвергается катаболизму.

Рис. 20. Аполипопротеины, участвующие в реакциях метаболизма липопротеидов (афферентный и эфферентный транспорт липидов)

Апо В и апо А формируют разные по составу и функциям классы ЛП, они не присутствуют одновременно в длительно циркулирующих ЛП - частицах. ЛП, содержащие апо В, являются участниками транспорта эндогенного ХС в составе ЛП частиц от печени к периферическим тканям, который принято называть прямым или эфферентным. В обратном или афферентом транспорте участвуют липопротеины с апо А, то есть в движении ХС от периферических тканей через компоненты плазмы крови к печени (рис. 20).

Глава 4 модифицированные липопротеиды и клеточные механизмы развития атеросклероза

4.1. Разновидности модификаций липопротеидов

Модифицировнные ЛП образуются в организме из нормально синтезированных и секретированных в кровь ЛП. Причиной их модификаций могут быть выброс клетками свободных радикалов и продуктов перекисного окисления, повышенная концентрация в крови и межклеточной жидкости некоторых метаболитов, например, глюкозы, а также ферментов различного действия. Такие модифицированные ЛП не распознаются апо В, Е - рецепторами и удаляются из организма другим путем, который называется скэвенджер - путь (путь уборки мусора), осуществляемый клетками РЭС. Макрофаги имеют несколько разновидностей скэвенджер - рецепторов: одни рецепторы распознают ацетилированные ЛПНП, другие – перекисно-модифицированные и третьи - те и другие.

Макрофаги имеют также рецепторы к β - ЛПОНП, к декстран - сульфату, к F и C - рецепторам иммуноглобулинов, рецепторы к ремнантам ХМ и ЛПОНП. Таким образом, макрофаги имеют большой набор рецепторов, поэтому могут связывать и деградировать как нативные, так и различные модифицированные ЛП. Рецепторный захват ЛПНП с гликозаминогликанами, протеогликанами и антителами и β - ЛПОНП осущестляется макрофагами по типу скэвенджер – захвата и сопровождается накоплением в клетке ЭХС и очень часто это приводит к трансформации макрофагальной клетки в пенистую, т. е. в клетку нафаршированную липидными вакуолями, содержащими ЭХС. Такое взаимодействие модифицированных ЛПНП с скэвенджер - рецепторами имеет существенное отличие от рецепторного взаимодействия нативных ЛПНП с апо В, Е - рецепторами клеток, которое не завершается внутриклеточной аккумуляцией ЭХС и образованием пенистых клеток. Исходя из этого, было сделано предположение, что за развитие атеросклеротического процесса должны быть ответственны не столько нативные, сколько модифицированные в организме человека ЛПНП. Они рассматриваются как атерогенные ЛП. Атерогенность их можно проверить в лабораторных условиях, проинкубировав ЛПНП, предварительно пометив их радиоактивным йодом, с культурами двух видов клеток: фибробластов и макрофагов. Если они активно захватываются фибробластами и слабо макрофагами, значит такие ЛПНП - неатерогенны, а если наоборот, то есть основание считать их атерогенными.

К модифицированным формам ЛП относятся гликозилированные ЛПНП и ЛПВП. Гликозилирование связано с пострансляционной модификацией белков, в ходе которой происходит неферментативное присоединение моносахаров (глюкозы) к аминогруппе белка. Гликозилированию подвергаются все классы ЛП, но особенно ЛПНП и ЛПВП. Гликозилирование ЛП имеет место в норме, но особенно активно оно протекает у лиц с повышенным уровнем глюкозы в крови, в частности у диабетиков.

Конечные продукты превращений гликозилированных ЛП способствуют:

развитию атеросклероза:

• повышают проницаемость эндотелия, способствуют адгезии на нем клеток крови,

• активируют хемотаксис моноцитов, макрофагов в артериальную стенку, пролиферацию гладкомышечных клеток.

В ответ на появление в крови гликозилированных ЛП может развиться аутоиммунный ответ с образованием антител на эти ЛП (гликозилированный ЛП – антитело), который может повреждать сосудистую стенку. Особенно нежелательно проникновение такого комплекса в артериальную стенку или его формирование в ней, так как это будет способствовать развитию атеросклероза, поэтому гликозилирование ЛП надо рассматривать как атерогенную модификацию. Этим можно объяснить, почему у больных сахарным диабетом рано развивается атеросклероз и около 80% диабетиков погибают от его осложнений.

Определение гликозилированных ЛП имеет смысл при метаболическом синдроме. “Синдром” – это ассоциация нескольких значимых факторов, которые часто встречаются совместно, так что наличие одного фактора предупреждает об опасности появления других. “Метаболический синдром” описывает состояние метаболической дезрегуляции, что характеризуется:

• инсулинрезистентностью;

• гиперинсулинемией;

• провоспалительным состоянием, с повышенным содержанием СРБ;

• дислипидемией;

• преждевременным атеросклерозом и диабетом 2 типа;

• гипертонией.

При метаболическом синдроме отмечаются: высокие уровни триглицеридов (более 150 мг/дл или 1,7 ммоль/л); низкий уровень ХС ЛПВП (менее 50 мг/дл, или 1,3 ммоль/л); высокое давление; высокое содержание глюкозы в крови (от 110 мг/дл или 6,1 ммоль/л и выше).

Гликозилирование ЛП может сопровождаться и их окислением, т.е. пероксидацией. Окисленные липиды могут оказывать цитотоксическое действие на артериальную стенку и способствовать развитию атеросклероза. Из всех классов ЛП перекисное окисление липидов (ПОЛ) затрагивает в первую очередь ЛПНП.

ПОЛ в частицах ЛПНП - это сложный многоступенчатый процесс. Постоянно возникающие в организме свободные радикалы О˙₂, НО ˙₂ и НО ^- генерируют образование гидроперекисей ненасыщенных ЖК, входящих в состав ФЛ, ТГ, ЭХС липопротеидов низкой плотности. Особенно чувствительны к окислению глицеро - ФЛ. В результате их окисления могут образоваваться более полярные ФЛ, которые становятся более биологически активными. Распад гидроперекисей до моноальдегидов приводит к более глубокой модификации ЛПНП, что сопровождается увеличением захвата таких ЛП макрофагами. Таким образом, они вовлекаются в образование пенистых клеток и могут оказывать влияние на развитие атеросклероза.

Перекисно - модифицированные ЛПНП могут оказать влияние на развитие атеросклероза и при участии других механизмов. Имеются данные, что они могут, в силу своей цитотоксичности, повреждать эндотелиальный покров артерий, стимулировать хемотаксис моноцитов в интиму, задерживать миграцию макрофагов из интимы.

Перекисной модификации подвергаются также ЛПОНП и ЛП (а), что повышает их атерогенность.