2.4. Липопротеиды низкой плотности (лпнп)
Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) являются частицами богатыми холестерином, они имеют низкую плотность (рис. 13).
Рис. 13. Одна из моделей частицы липопротеидов низкой плотности. Центральное ядро содержит молеклы ХС И ТГ, наружная оболочка содержит ФЛ и апо В - 100
Различают два подкласса: ЛПНП 1 и ЛПНП 2 . У людей с нормальным содержанием липидов в крови первый класс присутствует в низкой концентрации. Иногда его относят к ЛП промежуточной плотности (ЛППП) и рассматривают в качестве самостоятельного класса ЛП. К собственно ЛПНП относят ЛПНП 2.
ЛПНП 2 отождествляют с общим термином ЛПНП. На них приходится около половины всех ЛП плазмы крови человека. Частицы являются наиболее богатыми ХС, на его долю приходится до 50 % общей массы частицы, они осуществляют основной его транспорт в токе крови. ЛПНП уникальны по составу белковой компоненты: 95 – 98 % приходится на апо В – 100 , одна молекула которого может обеспечить стабилизацию всех липидов ядра и поверхностного слоя в частице. От 2 до 5 % составляют минорные белки – апо С –I, а по С- II и С – III и Е. Апо Е усиливают взаимодействие с апо В, Е – рецепторами.
В молекуле ЛПНП преобладает ЭХС над ТГ. Из всех классов ЛП они имеют наибольшую микровязкость. На поверхности частицы расположены апопротеины, ФЛ и НЭХС.
ЛПНП представляют собой более - менее гомогенный класс ЛП по сравнению с ЛПОНП. Гетерогенность их связана с атерогенезом и может служить дополнительным критерием атерогенности этого класса. У больных выявляется выраженная гетерогенность ЛПНП по размеру частиц по сравнению со здоровыми лицами. У таких людей ЛПНП мелкие, плотные с высокой атерогеностью (тип В ). У здоровых людей отмечается тип А – более крупные и менее плотные частицы. Гетерогенность ЛПНП отражает особенности генной регуляции, а также пострансляционные изменения апо белка
Концентрация холестерина в ЛПНП может быть нормальной, но его частицы мелкими и плотными, и поэтому очень атерогенными. В таких случаях измерение концентрации холестерина “ упакованного” в частицы ЛПНП может привести к ложно отрицательному выводу об отсутствии у обследуемого атеросклероза. Например, у двух обследуемых людей могут оказаться одинаковые уровни холестерина в ЛПНП – 3, 6 ммоль/л, но у одного холестерин упакован условно в три частицы, а у второго в шесть (рис.14). В итоге у второго обследуемого риск атеросклероза в 2 раза выше, чем у первого. На каждую частицу ЛПНП приходится только одна молекула белка апо В, вне зависимости от размера частиц, концентрация Апо В будет характеризовать количество атерогенных частиц ЛПНП, а не суммарную концентрацию холестерина в них содержащегося. Например, в одном случае – это будет 0,8 г/л, а во втором в 2 раза больше - 1,6 г/л, что и будет соответствовать реальным показателям риска сердечно- сосудистых заболеваний.
Рис. 14. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний при одинаковых концентрациях ЛПНП
Поэтому определение крупных и мелких ЛПНП может служить оценкой риска сердечно-сосудистых заболеваний при одинаковых концентрациях ЛПНП.
Образование ЛПНП
ЛПНП являются конечным продуктом превращений ЛПОНП, которые происходят в токе крови. В результате гидролиза ТГ ядра, удаления с поверхности части ФЛ и белка (апопротеинов С и Е), образуются частицы, которые значительно обогащены апо В белком. Крупные частицы ЛПОНП практически не превращаются в ЛПНП, потому что их ремнанты содержат много апо Е и удаляются из кровотока через апо Е – рецепторы или апо В, Е – рецепторы, к которым они имеют большее сродство, чем ЛПНП. Мелкие частицы ЛПОНП содержат мало апо Е, поэтому медленно элиминируют рецепторным путем, длительно циркулируют в крови, на конечном этапе превращаются в ЛПНП.
В настоящее время доказано, что ЛПНП могут секретироваться печенью. В конечном счете плазменный пул ЛПНП образуется:
- при липолиттической деградации ЛПОНП;
- путем прямой секреции ЛПНП клетками печени;
- при недостаточности апо В, Е – рецепторов – за счет возросшей доли трансформации ЛПНП1 в ЛПНП2.
Катаболизм ЛПНП связан со снабжением клеток периферических тканей ХС, необходимым для построения мембран, синтеза стероидных гормонов, образования желчных кислот. Известно, что каждая клетка животного организма способна синтезировать ХС, однако часть ХС периферические клетки получают извне в составе ЛПНП и ЛПОНП. Эти ЛП транспортируют ХС от мест его основного синтеза – печени и кишечника, где образуется не менее 90 % всего ХС.
Транспорт ХС и рецепторы к ЛПНП
Фибробласты кожи, гладкомышечные клетки артерий, лимфоциты человека имеют на своей поверхности специфические рецепторы белковой природы, способные связывать ЛПНП. Общее количество рецепторов, приходящихся на одну клетку, колеблется от 15 000 до 70 000. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП. В результате их слияния происходит интернализация ЛПНП в клетку, а рецептор возвращается в плазматическую мембрану и вновь встраивается в нее. Эндосомы сливаются с лизосомами и атака лизосомальных ферментов приводит к расщеплению ЛПНП. При этом белок расщепляется до аминокислот, а ЭХС – до свободного ХС и ЖК, расщепляются также и ТГ и ФЛ.
Освободившийся ХС угнетает активность Ко А редуктазы – ключевого фермента биосинтеза ХС, подавляя синтез собственного ХС в клетке. Это воздействие осуществляется на уровне транскрипции через чувствительные к ХС нуклеотидные последовательности промотора гена редуктазы. Одновременно при появлении избытка свободного ХС в клетке угнетается синтез апо В и Е – рецепторов, что ведет к уменьшению их количества на мембранах и к уменьшению связывания и захвата новых частиц ЛПНП клеткой. Свободный ХС активирует ацил - Ко А – холестерин – ацил - трансферазу (ЛХАТ), которая эстерифицирует ХС, и таким образом способствует депонированию ЭХС в цитоплазме.
ЛПНП – рецептор представляет собой одноцепочечный гликопротеид с ММ 164 кДа, имеет отрицательный заряд. Белковая его часть синтезируется как предшественник с ММ 120 кДа, который превращается в зрелую форму в аппарате Гольджи, присоединяя сиаловую кислоту и галактозу. В рецепторе имеется 5 структурных доменов, имеющих различный аминокислотный состав и выполняющих различные функции. В целом рецептор - опосредуемый захват ЛПНП обеспечивает поддержание уровня ХС и ЛПНП в крови в нормальных пределах, препятствуя развитию атеросклероза.
При патологии, недостаточности рецепторного взаимодействия развивается гиперхолестеринемия (ГХС) и гипербета – липопротеидемия (II тип ГЛП), для которых характерно быстрое прогрессирование атеросклероза. Среди многочисленных мутаций в гене рецептора ЛПНП (их более 300) обнаружены делеции, инсерции или точковые мутации.
К семейству апо В, Е (ЛПНП) рецепторов стали относить близкий по структуре ЛПОНП – рецептор. Наибольшая его активность обнаружена в тканях: в сердце, скелетных мышцах и жировой ткани. В печени он отсутствует. Основной его функцией является – доставка ТГ из липопротеидов, содержащих апо Е и богатых триглицеридами, в клетки внепеченочных тканей в качестве источника энергии или для депонирования.