4.4. Глюкагон та його дія.

Хімічно чистий глюкагон був отриманий в 1953 році Стаубом, в 1958 році описана його будова. Він є поліпептидом з молекулярною масою 3483 Да і містить 29 амінокислотних залишків. (С₁₅₃Н₂₂₅О₄₉S₁) Молекула глюкагону складається з одного нерозгалуженого ланцюга і є ідентична за амінокислотною послідовністю та складом у людини, свині, кроля, щура.

Глюкагон у підшлунковій залозі синтезується у a-клітинах з проглюкагону. Крім цього, він синтезується у тонкій кишці, пілоричній частині шлунка, селезінці.

Ліполітичну активність визначають амінокислоти у 19-23-му положеннях, а за глікогенолітичну та інсуліногенну-амінокислотні залишки у 24-29-му положеннях. У молекулі глюкагону визначено дві антигенні зони. Секреція глюкагону стимулюється гіпоглікемією. При голодуванні секреція глюкагону підвищується і, таким чином, підтримується рівень глюкози в крові. Виділення глюкагону стимулює збільшення рівня амінокислот, серед них аргинін-найсильніший стимулятор. Посилює секрецію глюкагону симпатична нервова система, що здійснюється через b₂-адренорецептори, а також адреналін, окситоцин, глюкокортикоїди. Соматостатин інгібує виділення глюкагону.

Глюкагон, що виділився з a-клітин, попадає у портальну вену, поступає у печінку і впливає на всі види обміну речовин. Глюкагон має глікогенолітичну, глюконеогенетичну, ліполітичну та інсуліностимулюючу дії. Він стимулює секрецію та підвищує вміст у крові катехоламінів та кортикостероїдів, інсуліну, гормону росту і тиреотропіну. Глюкагон підтримує нормальний вміст глюкози в крові, причому глюкорегуляторний ефект залежить від вихідної концентрації у крові цукру, ендогенного інсуліну та жирних кислот.

Глюкагон у крові знаходиться у вільній формі, його рівень біля 2 нг/мл (від 11,4 до 43 нмоль/л). Біологічний напівперіод розпаду становить декілька хвилин. Метаболізується глюкагон у печінці, подібним механізмом, що і деградація інсуліну.

Рис.7. Регуляція утворення і розпаду глікогену.

Неперервними лініями позначені основні етапи реакцій утворення і розпаду глікогену, пунктиром - пускові реакції.

Механізм дії глюкагону пов’язаний з тим, що він взаємодіє з специфічними рецепторами плазматичних мембран (гепатоцити), активує аденілатциклазу і підвищує цАМФ у клітинах. (рис.7.) Останній активує фосфорилазу, що каталізує розпад глікогену. Глюкагон не впливає на розпад глікогену у м’язах. Одночасно він гальмує синтез глікогену в печінці шляхом пригнічення глікогенсинтетази та стимулює глюконеогенез.

Внаслідок дії глюкагону спостерігається зменшення вмісту амінокислот у крові, підвищується виділення сечовини, креатиніну, азоту, зменшується маса деяких органів, що дає можливість вважати його гормоном катаболічної дії.

5. Механізми регуляції обміну вуглеводів, білків та ліпідів.

Обмін вуглеводів регулюють чисельні гормони та центральна нервова система.

Об’єктами регуляції є три основних процеси вуглеводного обміну :

-відкладення вуглеводів у печінці і м’язах у формі глікогену і перетворення їх у жири, тобто депонування як джерела енергії;

-глікогеноліз, глюконеогенез і надходження у кров глюкози ;

-розщеплення глюкози із звільненням енергії.

Ці процеси тісно пов’язані між собою. Порушення цієї координації виявляється у вигляді гіпер- або гіпоглікемії і глюкозурії.

Центральна нервова система регулює вуглеводний обмін через парасимпатичні та симпатичні волокна. Оцінка вмісту глюкози у крові проходить глюкорецепторами, що розташовані у передньому гіпоталамусі, а також його полісенсорними нейронами. Підвищення рівня глюкози вище певного значення викликає активацію нейронів гіпоталамусу, які через блукаючий нерв посилюють секрецію інсуліну підшлунковою залозою. При зменшенні вмісту глюкози в крові з боку вегетативної нервової системи підвищується тонус симпатичного відділу. Це призводить до посилення секреції адреналіну та норадреналіну мозковою речовиною наднирників. Окрім цього, під впливом симпатичного відділу стимулюється виділення глюкагону a- клітинами підшлункової залози.

Вплив гормонів підшлункової залози. Інсулін впливає на чисельні процеси у клітинах органів - мішеней, але найбільш важливу роль відіграє у регуляції вуглеводного обміну. Він єдиний гормон, який проявляє гіпоглікемічну дію, тоді як адреналін, глюкагон, кортизол є антагоністами інсуліну за відношенням їх впливу на концентрацію глюкози в крові .

Інсулін у тканинах гальмує: глікогеноліз і глюконеогенез, ліполіз, синтез кетонових тіл і холестерину, протеоліз і обмін амінокислот, відповідно утворення сечовини. На метаболізм ліпідів, як і обмін глікогену, інсулін має анаболічну дію, що проявляється в посиленні ліпогенезу в жировій тканині та печінці і в пригніченні ліполізу. Такий ефект гормону - результат інактивації ліпази за рахунок зниження рівня цАМФ. У результаті цього знижується рівень гліцерину і жирних кислот у крові.

У жировій тканині (рис.8.) інсулін посилює процеси ліпогенезу, цим самим сприяє нагромадженню енергії; сприяє синтезу жирних кислот у печінці, пригнічує утворення кетонових тіл, проявляючи антиліполітичну дію і регулюючи вміст карнітину, який приймає участь у їх утворенні. Одночасно посилюється ліполіз і, відповідно, утворення кетонових тіл і холестеролу. Ці зміни лежать в основі біохімічних порушень при цукровому діабеті.

Вплив інсуліну на обмін білків характеризується стимуляцією процесу їх синтезу і сповільненням розпаду білків. Цим забезпечується позитивний азотистий баланс,знижуєгься концентрація амінокислот у крові.

І нсулін у тканинах активує: транспорт у клітину глюкози, аміно­ки­слот, іонів кальцію та калію; перетворення глюкози за основним шляхом на ста­дії фосфорилювання і циклу Кребса , посилює біосинтез глюкокінази, а за від­ношенням до гексокінази виконує захисну роль при дії гормонів кори наднирників, зокрема кортизону.

Рис.8. Ліпогенез і ліполіз у жировій тканині

Інсулін проявляє стимулюючий вплив на ріст і проліферацію клітин, підвищує синтез РНК і ДНК. Він посилює дію ростових факторів -епідермального, тромбоцитарного, соматомедину, має анаболічну дію.

Глюкагон посилює глікогеноліз у печінці, виявляє глікогенолітичну, ліполітичну, інсулінстимулюючу дії, має значення у патогенезі цукрового діабету.

Вплив глюкокортикоїдів. Кортизол збільшує утворення і відкладання глікогену в печінці та м’язах шляхом збільшення активності глюкокінази та підвищення здатності печінки фосфорилювати глюкозу в крові. Кортизол стимулює глюконеогенез-утворення вуглеводів з білків (особливо з аланіну),гальмує утилізацію глюкози периферійними тканинами, що відбувається на стадії перетворення піровиноградної кислоти у ацетил- КоА. При відсутності кортизолу синтез глікогену порушується.

Кортикотропін діє аналогічно до глюкокортикоїдів, оскільки, стимулює їх виділення , посилює глюконеогенез і гальмує активність гексокінази.

Глюкокортикоїди індукують синтез матричної РНК, що відповідає за утворення білків-ферментів глюконеогенезу, сприяють гіперглікемії. Гідрокортизон знижує проникність клітинних мембран і сповільнює швидкість гексокіназної реакції. Глюкокортикоїди беруть участь у механізмі виникнення гіперглікемії при цукровому діабеті і хворобі Іценка-Кушінга.

Вплив тиреоїдних гормонів. Тиреоїдні гормони мають значний вплив на всі види перетворення вуглеводів в організмі: прискорюють всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті , впливають на процеси розпаду глюкози, синтезу та утворення глікогену в печінці.

Ці гормони посилюють як аеробний , так і анаеробний шляхи перетворення вуглеводів, тобто посилюють гліколіз. Внаслідок цього збільшується утворення лактату.

При експериментальному гіпертиреоїдиті проходить зменшення утворення глікогену в печінці.

Тиреоїдні гормони активують гексозомонофосфатний шлях перетворення глюкози. При гіпертиреозі відбувається зменшення запасів глікогену в печінці та в інших органах, що веде до зниження концентрації АТФ та креатиніну в клітинах.

Вплив катехоламінів. Найбільш ефективно на обмін вуглеводів впливає адреналін. Він викликає гіперглікемію, зменшує вміст глікогену в печінці та м’язах, сприяє накопиченню молочної кислоти, активує фосфорилазу. Одночасно з іншими гормонами- гормоном росту, інсуліном, глюкагоном, кортикостероїдами- адреналін приймає участь у регуляції синтезу та розпаду глікогену. Адреналін зменшує вміст глікогену в печінці та підвищує рівень глюкози в крові шляхом активації глікогенфосфорилази .За допомогою аденілатциклази він гальмує активність глікогенсинтетази. Таким чином адреналін з одного боку прискорює розпад глікогену, а з іншого - інгібує його синтез.

Подібний механізм проходить у м’язах, однак глюкоза, яка там утворюється не поступає в кров. Адреналін посилює гліколіз та дихання. Молочна кислота, що утворилася, з кров’ю поступає в печінку і перетворюється у глікоген. Катехоламіни знижують використання глюкози тканинами та пригнічують активність гексокінази, проявляють свою дію через аденілатциклазну систему.