4.3. Механізм дії інсуліну

Найбільш чутливі до інсуліну тканини - м’язова, сполучна і в меншій мірі печінка. Нечутлива до інсуліну нервова тканина. В багатьох тканинах виявлені мембранні рецептори до інсуліну, найбільше їх на клітинах, що чутливі до інсуліну. Всі біологічні ефекти інсуліну можна об’єднати в 4 групи:

1) дуже швидкі (секунди): гіперполяризація мембран деяких клітин, зміни мембранного транспорту глюкози, амінокислот та іонів;

2) швидкі (хвилини): активація або гальмування багатьох ферментів (шляхом їх хімічної модифікації);

3) повільні (від хвилини до години): індукція або репресія синтезу ферментів;

4) дуже повільні (від години до декількох діб): реплікація ДНК, проліферація клітин.

Рис.5. Взаємодія інсуліну з мембранним рецептором клітини.

Інсулін діє, зв’язуючись з специфічними рецепторами цитоплазматичних мембран інсулінозалежних тканин (рис.5). Кількість мембранних рецепторів досягає 250000 в гепатоцитах, але у зв’язуванні інсуліну приймає участь 10-13% від їх загальної кількості у клітині. Вплив інсуліну реалізується за мембранним типом - утворюється інсулінрецепторний комплекс, який підвищує проникливість клітинних мембран для глюкози, амінокислот, іонів кальцію, калію, натрію. Рецептори є компонентами мембран і за своєю структурою є глікопротеїнами.

Інсуліновий рецептор складається з двох субодиниць -  і  що зв’язані дисульфідними зв’язками.

Рис.6. Модель інсулінового рецептора (схема)

a - ланцюги розташовані на зовнішній поверхні мембрани клітини,

b - ланцюги локалізуються трансмембранно.

Виявилося, якщо a- субодиниці (М.м.135 000) майже цілком розміщені на зовнішньому боці біомембрани (рис.6.) і виконують функцію зв’язування інсуліну, b-субодиниці (М.м.95 000) є трансмембранними білками і виконують функцію перетворення сигналу .

Особливістю рецептора інсуліну є те, що він здатний до ауто­фосфо­ри­лю­вання, тобто рецептор має протеїнкіназну (тирозинкіназну) активність. При зв’я­зу­ван­ні інсуліну з a-ланцюгами рецептора проходить активування b-ланцюгів шля­хом фосфорилювання їх тирозинових залишків. У свою чергу активна тирозин­кіназа b- ланцюгів запускає каскад реакцій фосфорилювання - дефосфорилювання протеїнкіназ. Це призводить до зміни клітинної активності, що проявляється у активації або інгібуванні ферментів, транспорті глюкози, синтезі нуклеїнових кислот і білків та ін. В цьому механізмі можлива участь внутрішньоклітинного посередника, що контролює транскрипцію генів і відповідно синтез мРНК.

Порушення структури або спорідненності рецептора до інсуліну, активація протеїнкінази або порушення з’єднання між субодиницями є основною причиною цукрового діабету ІІ типу.

Інсулін також полегшує проникнення іонів кальцію в клітини. Це збіль­шує активність гуанілатциклази і призводить до синтезу цГМФ. З участю остан­нього та іонів кальцію інсулін впливає на реплікацію, прискорюючи син­тез ДНК і РНК, що призводить до посилення синтезу білків. Одночасно іони кальцію активують фосфодиестеразу, що розщеплює цАМФ. Зниження кон­центрації кальцію веде до гальмування глікогенолізу, глюконеогенезу, а також ліполізу.

Низьке співвідношення цАМФ/цГМФ полегшує синтез глікогену і триацилгліцеринів, а також білків, так як їх синтез на стадії індукції є цГМФ-залежним процесом .

Механізм дії інсуліну пов’язаний з активацією ферментів, що беруть участь у фо­сфорилюванні глюкози та інших сполук. Активність цих фер­мен­тів ви­зна­чається присутністю інсуліну. Нестача інсуліну призводить до зни­жен­ня гліколізу та цим самим зменшення утворення макроергічних сполук, необ­хідних організму для життєдіяльності і пластичних процесів. Інсулін активує глікогенсинтетазу і таким чином посилює синтез і нагромадження глікогену в печінці, а також пригнічує фосфорилази, що веде до гальмування розпаду глікогену.

Інсулін як алостеричний ефектор, взаємодіє з сульфгідрильними гру­па­ми алостеричного центра ферменту, утворюючи гормон-ферментний ком­плекс. В останньому відбувається зміна макроструктури гексокінази (Г.К.) і під­вищується її стійкість по відношенню до дії глюкокортикоїдів. Важливо від­мітити те, що інсулін може не тільки попереджувати інгібуючу дію глю­ко­кортикоїдів, але й усунути її. Механізм цього процесу подібний до взаємодії інсуліну з тіоловими (сульфгідрильними) групами білків клітинних мембран. Гексокіназа своєю тіоловою групою взаємодіє з дисульфідною групою інсуліну, утворюючи гормон-ферментний комплекс, стійкий до дії глюкокортикоїдів

Г К SH + S S інсулін ГК S S інсулін SH

Інсулін сприяє збільшенню концентрації глюкози в клітинах, а остання, в свою чергу, служить індуктором, стимулюючи біосинтез глюкокінази. Активуючий вплив інсуліну на утворення нових молекул глюкокінази може бути прямим, при якому безпосередньо індукується синтез глюкокінази, і непрямим - через накопичення глюкози. Слід відмітити, що високий рівень глюкози в клітині стимулює також синтез ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази - ключового каталізатора пентозофосфатного шляху. В цей же час інсулін гальмує активність фермента глюкозо-б-монофосфатази і цим самим запобігає розщепленню гексозофосфатів. Таким чином, цей гормон різними шляхами сприяє підвищенню вмісту глюкозофосфорних ефірів і утилізації вуглеводів у клітині.

Збільшення концентрації глюкозо-6-монофосфату створює умови для активації гліколізу, пентозофосфатного обміну, а також біосинтезу складних вуглеводів (олігосахаридів, глікогену, мукополісахаридів). Інтенсифікація біосинтезу глікогену в значній мірі зумовлена тим, що інсулін активує фермент глікогенсинтетазу в печінці. Описані ефекти дії інсуліну відносяться до швидких.

Інсулін впливає на піруват- і a-кетоглутаратдегідрогеназні процеси. Він активує фермент цитратсинтазу, а в зв’язку з цим відбувається перенесення ацетил -КоА на оксалоацетат у процесі синтезу лимонної кислоти.