Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Osnovy_toxikologii.docx
Скачиваний:
4
Добавлен:
01.03.2025
Размер:
537.07 Кб
Скачать
  • химически действующие, нарушающие газообмен в крови и тканях (СО, синильная кислота),

    1. Раздражающие - вызывают раздражение слизистых оболочек дыхательных путей или легких.

    2. Летучие наркотики - действуют на нервную систему после поступления в кровь:

    • наркотические вещества, не обладающие ясно выраженным последствием (закись азота, углеводороды жирного ряда,эфиры),

    • в-ва, оказывающие вредное действие на внутренние органы (галогенопроизводные жирного ряда),

    • в-ва, действующие на кровеносную систему, (ароматические углеводороды),

    • в-ва, действующие на нервную систему (алкоголи, сернистые соединения жирного ряда),

    • органические соединения азота, действующие на кровь и кровообращение (анилин, нитробензол).

    1. Неорганические и металлоорганические соединения, обладаю­щие различного типами действиями (ртуть, свинец, фосфор).

    Все вещества делят на:

      1. Реагирующие - вступают в биохимические реакции и подвергаются превращениям в организме. Токсическое действие может быть обусловлено как самим соединением, так и продуктами его превра­щения (бензол).

      2. Нереагируюшие - выводятся из организма в том же виде (угле­водороды жирного ряда).

    Различают:

    По поражаемости:

    • нейротропные,

    • гепатотропные,

    • нефротоксические,

    • кардиотоксические,

    • яды крови.

    По специфическому действию:

    • аллергены,

    • тератогены,

    • мутагены,

    • супермутагены,

    • канцерогены (сильные, слабые, средние).

    Пп степени опа'-нпгти (классы):

    1. - чрезвычайно опасные (Be, Cd, Pb, Hg, Tl),

    2. - высоко опасные (Sb, As, Ba, Se),

    3. - умеренно опасные (Cr, Ag, Al),

    4. - мало опасные (Cu, Fe, Mn, Zn, №, Ge, Sr, Rb, Cs).

    Пп ягрегатному состоянию:

    • газы,

    • пары,

    • аэрозоли.

    Другие классификации:

    Группа промышленных растворителей.

    Ядохимикаты (пестициды):

    • инсектициды,

    • акарициды,

    • гербициды,

    • фунгициды.

    2.6.Метаболизм чужеродных соединений

    Вещества, поступившие в организм, под влиянием ферментов под- вепгаются различным превращениям. Процесс превращения поступив- шж^органюм^еществ называется метабшщмом, или биощнсф*

    а вещества, образующиеся при этих превращениях - ^

    Белки, жиры, углеводы, витамины, поступившие в ор« являются свойственными организму. Они служат источником энергш или являются структурными элементами для создания клеток тканей и т^Г двойственные организму вещества подвергаются метаболизму с помощью специфических ферментных систем, обеспечивающих жизнь

    веществ в него могут поесть вещества, которые не свойственны организму. Они не обеспечивают энергией все нуждающиеся в ней формы жизнедеятельности и не превращаются вкомпоненты клеток и тканей. В

    ЭТИ вещества могут нарушать нормальные процессы метаболизма белков, жиров и др., вызывать отравления и даже смерть.

    Преобладающее число метаболитов являются менее токсичными, чем чужеродные вещества, из которых они образовались. Метаболиты легко выводятся из организма.

    2.7.Гомеостаз и химическая патология

    Результатом взаимодействия химических веществ с живыми сис­темами является нарушение равновесия организма с внешней средой ( нарушение гомеостаза). Понятие гомеостаза отождествляется с относи­тельным "постоянством внутренней среды" и устойчивостью основных физиологических функций организма. Болезнь по своей биологической сущности представляет собой проблему гомеостаза, нарушения его меха­низмов и путей его восстановления.

    Всякий ответ, направленный на восстановление нарушенного равновесия, считается гомеостатической реакцией, а химические веще­ства, приводящие к нарушению этой реакции, относят к дисгомеостати- ческим факторам. Фармакологические средства выступают в качестве корректоров гомеостатических процессов.

    Химические вещества, как возмущающие факторы внешней среды, попадая в организм, нарушают "химическую чистоту" внутренней среды и приходят в соприкосновение с "первым эшелоном" защиты - гомеоста- тическими механизмами детоксикации. Преодоление этого противодей­ствия становится невозможным, когда количество ксенобиотика и ско­рость его поступления превышают детоксикационные возможности орга­низма.

    Поскольку детоксикация осуществляется в биомембранах, необхо­димым условием ее эффективности является ее целостность, нарушение которой приводит к прорыву ксенобиотика во внутриклеточную среду.

    Вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования биохимических систем (рецепторов, ферментов, биологических мем­бран), химические агенты изменяют нормальные процессы клеточного и тканевого гомеостаза, что приводит к функциональным нарушениям на соответствующих первичных уровнях.

    В случае достижения критического сдвига первичных нарушений в патологический процесс вовлекаются сопряженные биологические сис­темы, при этом нарушения становятся более распространенными и значительными (вторичные нарушения гомеостаза).

    Развитие патологического процесса складывается:

    - торможение активности АХЭ (пусковой биохимический меха­низм),

    • гиперхолинергический сдвиг (избирательный физиологи­ческий эффект),

    • токсический стресс (неспецифический защитный механизм),

    • гипоксия (лидирующий патогенетический механизм),

    • нарушения клеточного метаболизма (дистрофические измене­ния).

    При анализе токсичности любого яда применятеся системный под­ход, исходящий из принципа оценки преобладающего действия яда на ту или иную систему. Следует учитывать, что сила, отклоняющая пара­метры данной функции от нормального уровня и сила сопротивления этому отклонению нарастают непропорционально, причем вторая превышает первую.

    В процессе интоксикации вазомоторный центр на гипоталамиче- ском уровне получает два типа сигналов: быстродействующий сигнал по возмущению и медленно действующий сигнал по отклонению. Оба сиг­нала направлены на компенсирование негативных холинергических нарушений на периферии и на некоторое время стабилизируют работу системы.

    Существует три уровня регулирования гомеостаза: низший - определяет постоянство основных физиологических параметров и обладает достаточной автономностью,

    средний - осуществляет адаптивные реакции в связи с измене­ниями внутренней среды организма,

    высший - обеспечивает изменение вегетативных функций и пове­дения организма в соответствии с условиями внешней среды.

    Таким образом, важной особенностью нарушения гомеостаза при воздействии химических веществ является повреждающее влияние на различные механизмы регулирования гомеостаза и оно становится веду­щим патогенетическим механизмом химической патологии в соответ­ствии с рисунком 4.

    Характер токсического нарушения гомеостаза в значительной сте­пени определяется тем, какие гомеостатические механизмы оказались вовлеченными в патологический процесс в результате прямого или опосредствованного действия. Действие яда может быть охарактеризо­вано не только по принципу органотропности, системности, но и в плане превалирующих нарушений гомеостаза, степень нарушения последнего может иметь прогностическое значение.

    Мопеку- Клеточный Органно- Организ- лярный системный менный

    Рисунок 4

    Уровни патологических изменений Исход

    А

    Выраженность нарушений гомеостаза находится в прямой зависи­мости от степени токсического воздействия:

    Таблица 1 - Выраженность нарушений гомеостаза

    Степень токсического воздействия

    Состояние гомеостаза

    Подпороговая доза

    Полностью компенсированный гомеостаз без существенных отклонений

    Пороговая доза

    Субкомпенсированный гомеостаз

    Минимально токси­ческая доза

    Существенные отклонения отдельных сорон гомеостаза

    Минимально смер­тельная доза

    У части животных общие экстремальные сдвиги

    Смертельная доза

    У всех животных общие экстремальные сдвиги, несовместимые с жизнью

    Таким образом:

    1. Химические агенты являются "возмущающими" факторами внешней среды. Вмешиваясь в молекулярные механизмы функциониро­вания биологических систем, они нарушают нормальный ход метабо­лизма, что приводит к сдвигам гомеостаза на клеточном и тканевом уровнях (первичные нарушения гомеостаза)

    2. Степень нарушения гомеостаза зависит от интенсивности и продолжительности действия химического фактора

    3. При достижении критического уровня первичных сдвигов гомеостаза в точке приложения действия химического вещества в пато­логический процесс вовлекаются сопряженные биологические системы (вторичное нарушение гомеостаза)

    4. Для многих токсических веществ характерно непосредствен­ное повреждающее влияние на физиологические механизмы гомеостаза на первичных уровнях регуляции

    5. Анализ нарушений гомеостаза при острых отравлениях позво­ляет выявить "пусковые" и "лидирующие" патогенные факторы (меха­низмы)

    6. Отдельные типы и клинические формы химической патологии могут быть классифицированы в зависимости от характера превалирую­щих нарушений гомеостаза

    7. Коррекция нарушений гомеостаза возможна путем воздей­ствия на различные уровни его регулирования средствами терапии

    8. В случае хронического течения интоксикации нарушения гомеостаза носят компенсаторный характер и появляется относительная устойчивость (толетарность) к повторным воздействиям

    9. Одним из важных механизмов гомеостаза является детоксика-

    ция

    1. Поскольку любой вид адаптации осуществляется путем включения механизмов гомеостаза, состояние последних должно учиты­ваться в профилактической токсикологии.

    2,8.Общая характеристика и основные проявления действия промышленных ядов

    Действие яда при прочих равных условиях определяется его кон­центрацией в организме.

    Если токсический эффект не является местным (т.е. развиваю­щимся до всасывания яда в кровь), то он определяется концентрацией яда на месте приложения, величина которой зависит от процессов:

    - всасывания,

    • распределения,

    • превращения,

    • выведения яда.

    Эти процессы в значительной степени определяют результат взаимодействия между ядом и организмом и лежат в основе специфи­ческой стороны проявления токсического эффекта.

    Для большинства промышленных ядов можно предположить, что ответная реакция следует непосредственно за адсорбцией чужеродных веществ на рецепторе и длится до тех пор, пока яд на нем остается.

    Рецептор (предложен Эрлихом) - определенный участок крупных молекул. Одной из разновидностей рецепторов являются ферменты.

    Взаимодействие с тем или иным рецептором клетки обусловлено проявлением специфического токсического действия ядов.

    Наиболее простым пониманием биологического эффекта как результата взаимодействия химических агентов с рецепторами организма является представление о нем как о максимальном эффекте, когда все рецепторы реагируют с поступившим в организм веществом, т.е. эффект от циркуляции яда в организме пропорционален поверхности рецепторов, занятой молекулами этого вещества ("простая оккупационная теория Кларка").

    Любое химическое вещество для того, чтобы проявить биологи­ческое действие, должно обладать:

    • сродством к рецепторам ( степень притяжения вещества к рецепторам, которая измеряется величиной обратной диссоциации ком­плекса яд-рецептор)

    • сродственной активностью

    Однако для развития эффекта важно не только количество токси­ческого агента, но и время, в течение которого последний оказывает свое воздействие.

    W=C*t или C*t=const, где W - величина эффекта (Wirkung - действие); С - концентрация яда; t - время воздей­ствия.

    Все яды могут быть разделены на две принципиально различные группы:

    • концентрационные.действие которых зависит главным обра­зом от концентрации, а не от времени (летучие наркотики, местноанесте- зирующие вещества),

    • хроноконцентрационные. токсический эффект которых существенно зависит от времени воздействия (фосген, и яды, оказываю­щие действие на обмен веществ и на ферментные системы).

    Следует подчеркнуть, что количественное соотношение между тремя рассмотренными переменными отражает лишь дозу вещества, поступившего в организм. Поступление же ядов в организм и их накоп­ление зависят от особенностей организма и свойств воздействующего вещества. Накопление ядов определяется через

    • "емкость" организма для исследуемого яда,

    • соотношений скоростей поступления, превращения и выделе­ния их из организма.

    2.9.Элементы токсикометрии и критерии токсичности

    ядов

    Изучение зависимости между количеством яда и его эффектом (доза-эффект) лежит в основе токсикологических исследований и прово­дится в экспериментах.

    Все дозы или концентрации ядов, вызывающих тот или иной эф­фект (гибель животных,время наступления "бокового положения") при воздействии на организм условно делят на

    • смертельные (DL, CL),

    • несмертельные (DE, СЕ).

    Смертельной дозой принято обозначать количество вещества, поступившего в организм и вызвавшего гибель животных

    DLo, DL]6, DL5o, DL84, DL10o (аналогично и для CL).

    Индекс показывает процент погибших животных.

    Критерии DL0 и DL100, т.е. дозы, не вызывающие гибели ни одного животного или всех, не несут удовлетворительной информации о токси­ческих свойствах исследуемых веществ. Более определенную информа­цию несет пятидесяти процентная доза и ее используют для сравнитель­ной оценки токсичности различных веществ.

    Количество яда, вызывающего тот или иной эффект , выражается либо в мг/мЗ, мг/л , либо в мг/кг, мл/кг веса животных. Такой способ удобен для практики, хотя химические соединения вступают в реакции с биомолекуламй в молярных соотношениях. Поэтому теоретически более правильно выражать показатели в молярных единицах.

    Зависимость между концентрациями (дозами) действующих веществ и эффектом может быть графически выражена в виде кривых "доза - эффект".

    В большинстве случаев - это S - образная кривая в соответствии с рисунком 5.

    Это означает, что на кривых имеются уча­стки, для которых небольшие изменения концентрации вызывают существенное нарастание эффекта, и участки, для которых значительные изменения концентраций приводят к слабому изменению эффекта.

    Из рисунка 5 видно, что порядок рас­положения веществ по токсичности в зоне вели­чины DL50 оказывается

    В то же время процент гибели животных в зонах других доз будет

    иным:

    в зоне 1 а>Ь>с в зоне 2 Ь>а>с в зоне 4 с>Ь>а,

    Т.о. если судить о токсичности веществ по какой-либо величине эффекта при введении определенной дозы, то полученный результат может оказаться иным. Если оценивать токсичность веществ по величине дозы, вызывающей определенный процент гибели животных, то в зави­симости от величины эффекта расположение веществ в порядковой шкале также может измениться.

    Кривые "доза-эффект" могут выражаться также в виде гиперболы, экспоненциальной кривой или параболы.

    Теоретический смысл S - образных кривых большинство авторов объясняют биологической вариабельностью. Вместе с тем существует мнение, что эти кривые отражают не только различия отдельных особей в чувствительности к тому или иному яду, но также и зависимость между концентрацией токсического вещества на месте его приложения и особенностями его фиксации биологическим субстратом.

    % гибели животных

    1

    II

    III

    А

    r

    / в

    I, II, ш, гу - различные зоны токсичности веществ Рисунок 5 - Кривые "доза - эффект" для веществ а, ь,

    и дозы

    следующим

    Ь>с>а

    Представленный анализ кривых позволяет оценить не только количественную сторону взаимодействия между ядом и организмом, но

    имеет также определенное значение в выяснении возможного механизма токсического эффекта.

    Величины смертельных доз и концентраций рассматривают как показатели абсолютной токсичности яда. Величина, обратная абсолют­ному значению дозы - степень ядовитости.

    Степень токсичности - 1/DL50, 1/CL50, 1/DLI6 и т.д.

    Таблица 2 - Классификация вредных веществ по степени токсич­ности

    Показатели

    Классы токсичности

    Чрезвыч. токсичные

    Высоко­токсичные

    Умеренно- токсичные

    Мало­токсичные

    DL50 (внутрь), мг/кг CL50, мг/л

    DL50 (на кожу), мг/кг

    • 15 <0,5

    • 100

    15 - 150 0,5-5 100-500

    151 - 1500

    5-50 500-2500

    • 1500 >50

    • 2500

    При установлении класса токсичности по критериям острой токсичности одно и то же вещество может быть отнесено к различным классам, что зависит от пути введения яда в организм (Таблица 2).

    Из других характеристик токсичности часто используются

    порог однократного действия - С^,,, D,^ - минимальная доза или концентрация, вызывающая при однок ратном воздействии измене­ние избирательных интегральных или специфических показателей, характеризующих состояние жизнедеятельности организма;

    зона однократного токсического действия - Z] - интервал между верхним и нижним параметрами токсичности позволяет судить о диапазоне доз, расположенном между смертельной концентрацией и порогом однократного действия. Численная величина выражается отно­шением среднесмертельных концентраций к порогу однократного дей­ствия;

    mtn

    Чем уже зона и меньше величина СШ1Л, тем больше возможность острого отравления и наоборот

    зона хронического действия - Zchr - в профилактической токсикологии величины зон (Z, и Zcbr). применяются с указанием их реальных границ или хотя бы нижних границ, т.к. одна и та же зона может иметь место при совершенно разных уровнях токсичности (Таблица 3).

    Таблица 3 - Классификация опасности химических соединений по

    зонам

    Классы опасности

    Cmim МГ/Л

    Z

    Чрезвычайно опасные 1 Высоко опасные 2 Умеренно опасные 3 Мало опасные 4

    <0,01 0,01-0,1 0,11-1,0 >1,0

    <6 6-18 18,1-54 >54

    • коэффициент опасности внезапного острого ингаляцион­ного отравления - КОВОИО

    • коэффициент возможности ингаляционного отравления -

    КВИО применяется для количественного выражения эффективной ток­сичности как отношение

    КВИО = ^~ CLX

    КВИО

    где С2о - насыщенная концентрация паров вещества при 20°С.

    Таблица 4-Классификация степени опасности ядов по величине

    Классы опасности

    Значение КВИО

    1

    > 10000

    2

    9999-1000

    3

    999-100

    4

    <100

    Для оценки опасности работы с химическими веществами важно также иметь представление об условиях, приводящих к созданию токси­ческих концентраций (вентиляция, герметичность оборудования, способ­ность веществ к испарению и д.).

    Эффективная токсичность вещества является функцией многих и непостоянных факторов.

    Предсказать степень реальной опасности соединений в производ­ственных условиях можно с помощью термодинамической активности А

    А=С/С0

    где С - концентрация паров вещества при токсическом эффекте, С0 - максимально достижи­мая концентрация паров вещества при данных условиях в случае полного насыщения.

    Термодинамическая активность = или < 1.

    Обратная ей величина 1/А>1 (эквивалентно двухфазной токсично­сти).

    Физический смысл термодинамической активности - относитель­ная насыщенность среды данным токсическим веществом при данном токсическом эффекте.

    Обратная величина численно соответствует показателю, во сколько раз насыщающая концентрация вещества больше его концентра­ции, вдыхание которой приводит к отравлению.

    Чем больше отстоит действующая концентрация от насыщающей, тем больше возможность ингаляционного отравления и наоборот.

    3. Общие закономерности, определяющие поступление, транспорт, распределение и выделение ядов из организма зл.Сведения о биологических мембранах

    Поступление в организм, распределение между органами и тка­нями, метаболизм и выделение посторонних для организма веществ тре­бует их проникновения через ряд биологических мембран. Все мембран­ные системы организма имеют в основном общее строение и аналогич­ные функциональные свойства.

    Для того, чтобы химическое вещество могло попасть в кровяное русло, оно должно пройти через одну или несколько полупроницаемых мембран.

    Предложено три механизма проникновения чужеродного вещества через мембраны:

    • пассивная диффузия через мембрану

    • фильтрация через мембранные поры

    • с помощью "переносчика"

    Мембраны представляют собой структуры, образованные белково- фосфолипидкыми комплексами, обладающие ограниченной проницаемо­стью для тех или иных соединений. Они пропускают внутрь клетки пита­тельные вещества и продукты обмена этих веществ из клеток наружу.

    К липидам относятся жиры и воски (сложные эфиры жирных кислот с длинной углеводородной цепью и высокомолекулярных одно­атомных спиртов), нерастворимые в воде, но растворимые в органи­ческих растворителях. Молекулы мембранных липидов на одном конце содержат полярные группы (например - СООН), обладающие гидро­фильными свойствами, а на другом - длинные углеводородные цепи,

    обладающие гидрофобными свой­ствами.

    Мембрана состоит из двух бел­ковых слоев, один из которых обра­щен в сторону цитоплазмы, другой - наружу, заключающих слой двойного липида в соответствии с рисунком 16. Толщина каждого слоя порядка 2-3 нм.

    Вода вне клетки

    Рисунок 6

    В двойном слое липидов угле- водоплазматических мембран родные

    цепи обращены внутрь и образуют непрерывную углеводородную фазу, а гидрофильные группы липидов направлены наружу. На поверхности мембраны находятся олигосахариды, полимеры, различные моносахари­ды.

    В клеточных мембранах имеются микроскопические щели (поры, каналы). Мембраны и поры имеют определенные электрические заряды.

    Известно несколько механизмов переноса ядовитых веществ через мембраны в клетки.

    Первый тип мембран - препятствуют прохождению ионов и про­пускают нейтральные молекулы(в зависимости от их липофильных свойств) по законам диффузии (этанол, ацетон, фенол, бензол, толуол, нитробензол, ароматические амины, хлороформ, дихлорэтан, ЧХУ, синильная кислота, сероуглерод, газообразные соединения,со держащие хлор, серу, азот,фосфор, мышьяк).

    Путем диффузии в клетки переносятся вещества, имеющие более крупные молекулы (белки и др.). Они проникают в клетки через крупные поры в мембранах или путем пиноцитоза, когда мембрана образует впя- чивание и как бы полностью обволакивает крупную молекулу, которая в виде пузырька переносится через мембрану внутрь клетки.

    Мембраны второго типа. Для большинства полярных молекул и некоторых ионов клеточные мембраны непроницаемы. Однако некото­рые из них проникают внутрь клетки в виде комплексов. Эти комплексы образуются при взаимодействии молекул веществ с молекулами "пере­носчика" (транспортной системы), входящего в состав мембраны. Пере­носчиками могут быть ферменты, специфические белковые компоненты мембран и др. Образующиеся комплексы растворяются в мембранах и легко диффундируют через них в клетки. Проникнув в клетку, эти ком­плексы расщепляются и при этом освобождается полярное вещество (глюкоза - в эритроциты крови).

    Мембраны третьего типа. Через эти мембраны осуществляется активный (под действием энергии метаболизма) перенос, когда молекулы или ионы переходят из среды с меньшей концентрацией в среду с боль­шей концентрацией.

    При активном переносе молекула лабильно соединяется с пере­носчиком. который претерпевает химические превращения. В результате химической реакции по одну сторону мембраны переносчик видоизменя­ется и приобретает определенное сродство к веществу или иону, подле­жащему переносу. Затем видоизмененный переносчик присоединяет к себе молекулы подлежащих переносу веществ, образовавшиеся ком­плексы проникают через мембрану и затем распадаются и освобожда­ются переносимые ими вещества. Переносчик переходит через мембрану в свободном состоянии или в виде комплекса с другим веществом.

    Активный транспорт играет важную роль в выведении веществ с желчью и через почки.

    Системы активного переноса характеризуются строгой специфич­ностью. Они переносят растворенное вещество только в одном направле­нии (в клетку или из клетки).

    Мембраны четвертого типа отличаются мозаичным строением. Они состоят из липидных цилиндров и белковых ячеек и имеют поры, через которые свободно проникают молекулы воды и анионы неболь­шого размера. Они не пропускают катионы, т.к. поры имеют положи­тельный заряд. В этих мембранах имеются и поры , пропускающие моле­кулы неэлектролитов, с увеличением размеров которых уменьшается пропускная способность мембраны.

    Действие токсических веществ, вступивших в контакт с клетками организма, проявляется при их взаимодействии с рецепторами.

    Рецепторы - содержащиеся в клетках, реакционноспособные структуры.

    Рецепторами могут быть воспринимающие раздражения нервные окончания или специализированные нервные клетки, реагирующие на определенные изменения в окружающей среде( рецепторы, восприни­мающие болевые раздражения, холод, тепло, звуковые и световые коле­бания).

    Токсическое действие ядовитых веществ зависит от наличия в биоорганических структурах рецепторов, представляющих собой группы атомов или молекул, способных взаимодействовать с ядовитыми вещест­вами, поступившими в организм. Функции рецепторов могут выполнять сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, аминные и фосфорсо­держащие группы белковых и других жизненно важных соединений в организме. Свойствами рецепторов могут обладать аминокислоты, нук­леиновые кислоты, ферменты, витамины, гормоны и др.

    В зависимости от химического строения и свойств ядовитых веществ и соответствующих им рецепторов прочность химической связи между ними может быть различной. Взаимодействие рецепторов с ядови­тыми веществами может осуществляться за счет образования ковалент- ных, ионных, ион-дипольных, водородных связей и сил Ван-дер-Ваальса. Прочность связей убывает в перечисленном ряду.

    В ряде случаев рецепторами могут быть специфические участки клеток определенных органов.

    Некоторые вещества, вызывающие состояние наркоза, влияют не на отдельные функциональные группы в молекулах белковых веществ или липидов, а на всю клетку.

    Избирательная токсичность - способность некоторых токсичных веществ селективно повреждать определенные клетки, не затрагивая дру­гих, даже если они находятся в непосредственном контакте друг с дру­гом.

    3.2.Пути поступления ядов в организм

    3.2.1. Всасывание из дыхательных путей

    Всасывание ядовитых соединений через дыхательную систему относится к наиболее быстрому пути поступления в организм. Это объясняется как большой поверхностью легочных альвеол (100-120 м2), гак и непрерывным током крови по легочным капиллярам в соответствии с рисунком 7.

    1 - ядро и цитоплазма клетки альвеолярного выстилающего эпителия; 2 - тканевое пространство (межтканевая щель); 3 - эндоплазматическая базальная мембрана; 4 - невакуолизированная альвеолярная клетка; 5 - эпителий базальной мембраны; 6 - цито­плазма капиллярного эндотелия; 7 - ядерная клетка эндотелия; 8 - ядро эндотелиальной

    клетки Рисунок 7

    Альвеолы образованы сплошным слоем чрезвычайно тонкого эпи­телия, расположенного на лишенной структуры базальной мембране, об­шей для двух соседних альвеол. Воздухоносная часть альвеол покрыта выстилающим комплексом, который сострит из двух слоев - мукоидной и липидной пленок, в последней плавают альвеолярные макрофаги.

    Общий барьер воздух/кровь можно схематически представить в следующем виде:

    • липидная пленка,

    • мукоидная пленка,

    слой протоплазмы альвеолярных клеток,

    • базальная мембрана эпителия, в отдельных участках сливаю­щаяся с базальной мембраной капилляров.

    Между альвеолами имеются участки межуточной ткани.

    Всасывание летучих соединений происходит уже частично в верх­них дыхательных путях и трахее. Однако большинство таких веществ наиболее полно всасываются в легких. Проникновение летучих веществ в организм происходит по законам диффузии.

    С вдыхаемым воздухом в дыхательные пути могут проникнуть аэрозоли. 80-90% крупных частиц в аэрозолях (диаметром 1-2 мкм) задерживается в верхних дыхательных путях, а в альвеолярную область поступает 70-90% частиц диаметром 1-2 мкм и меньше.

    Поступившие в дыхательные пути нерастворимые в воде частицы удаляются с мокротой, а растворимые аэрозоли могут всасываться всей поверхностью дыхательных путей. Часть этих веществ со слюной попа­дает в желудок.

    3.2.2. Поступление ядов в организм через рот

    Яды, поступившие в организм через рот, могут всасываться как во рту, так и в соответствующих отделах пищевого канала. Наиболее интен­сивно абсорбция протекает в тонком кишечнике благодаря большой поверхности и обильного кровоснабжения.

    Вещества, всасывающиеся в кровь из слизистой оболочки полости рта, не подвергаются воздействию желудочного и кишечного соков. Они не поступают непосредственно в печень, как это происходит после вса­сывания их из желудка и кишок. Слизистой оболочкой рота всасываются цианиды, никотин, фенол, растворы некоторых веществ также могут проникать в организм через слизистую полости рта.

    Значительно большее число ядовитых веществ, поступивших в организм через рот, всасываются в желудке и тонкой кишке. Скорость всасывания веществ, поступивших в пищевой канал, зависит от их физи­ческих и химических свойств, рН содержимого желудка и кишок. Ядови­тые вещества кислотного и основного характера всасываются в пищевом канале в виде недиссоциированных молекул.

    рН желудочного сока приблизительно равен единице. При этом значении рН подавляется диссоциация поступивших в желудок кислот. В результате этого вещества кислотного характера находятся в виде недис­социированных молекул, которые хорошо всасываются в желудке. К таким веществам относятся барбитураты, которые под влиянием кислой среды желудочного сока переходят в кислотную форму, практически не диссоциирующую при рН=1. В желудке также всасываются молекулы многих недиссоциированных веществ, а также липидофильные вещества.

    Органические вещества основного характера (алкалоиды, их син­тетические аналоги и многие амины) под влиянием кислой среды желу­дочного сока превращаются в хорошо диссоциирующие соли. Поэтому органические вещества основного характера не всасываются в желудке.

    Содержимое тонкой кишки имеет рН=5,07-7,07. При этом значе­нии рН большинство алкалоидов, их синтетические аналоги и другие вещества основного характера находятся в виде недиссоциированных молекул, которые хорошо всасываются в тонкой кишке. Кроме того, в тонкой кишке, как и в желудке, всасываются липидорастворимые веще­ства.

    3.2.3. Проникновение в организм ядов через кожу

    Кожа является одним из возможных путей поступления ядов в организм.

    Существуют три пути проникновения через кожу различных веществ:

    • через эпидермис,

    • через волосяные фолликулы,

    • через выводные протоки сальных желез в соответствии с рисунком 8.

    Эпидермис можно рассматривать как липопротеиновый барьер, через который быстро проходят только газы и растворимые в липидах вещества. Водорастворимые вещества проникают через кожу только в незначительных количествах. Проникновению водорастворимых веществ в организм препятствует жировой слой, образующийся на поверхности кожи в результате секреторной деятельности сальных желез.

    ю

    I ?

    I

    I

    с о

    а <§

    CD

    г

    I

    Потенциальную опасность представляют вещества, обладающие значительной растворимостью в воде (крови), т.к. второй фазой является эвакуация проникших соединений из дермы в кровь.

    Через кожу легко проникают никотин, тетраэтилсвинец, хлорпро- изводные углеводородов, хлорсодержащие ядохимикаты, ароматические амины, углеводороды жирного ряда (от С6 до Сш), мелкоизмельченные соли таллия, ртути и других металлов. При механическом повреждении кожи, ожогах увеличивается проникновение ядовитых веществ через кожу.

    3.2.4. Другие пути проникновения

    Парентеральное поступление ядов в организм. При парентераль­ном введении ядов (путем инъекции под кожу, в мышцы, вену, серозные полости и т.д.) они минуют пищевой канал и поступают в кровь. Стати­стика показывает, что такие отравления встречаются редко.

    роговой

    шиповатый базальный

    Сальная железа J

    Подкожная жировая железа

    Рисунок 8

    Поступление ядов в организм через плаценту. Этим путем могут поступать токсические вещества от матери к плоду. Описаны случаи

    отравления плода этиловым спиртом, хлорсодержащими ядохимикатами, солями тяжелых металлов и др.

    Ядовитые вещества могут также поступать в организм через влагалище, прямую кишку и некоторыми другими путями.

    З.З.Транспорт, распределение ядов в организме

    Независимо от пути проникновения в организм токсические веще­ства попадают в ток крови. При этом различные ядовитые соединения и образующиеся из них метаболиты транспортируются в различных фор­мах. В каждом органе количество циркулирующей крови и содержаще­гося в ней яда зависит от кровоснабжения этого органа. Через сердце, легкие, мозг и печень протекает значительно больше крови и содержа­щихся в ней ядов, чем через другие органы.

    Ядовитые вещества из кровеносных капилляров поступают во внеклеточное пространство, а затем, через мембраны, проникают в клетки.

    Большинство токсических веществ в различных органах и тканях распределяются неравномерно. Распределение веществ в организме зави­сит от их физических и химических свойств, от растворимости в воде, жирах и других липидах, диссоциации, состава и функциональных особенностей органов и тканей.

    Хорошо растворимые в липидах токсические вещества (анесте­тики, снотворные, седативные вещества, хлорсодержащие органические инсектициды), хорошо проникающие через биологические мембраны, быстро и селективно распределяются в богатых липидами, хорошо снаб­жаемых кровью органах и тканях (головной и костный мозг).

    Распределение поступивших в организм веществ, хорошо раство­римых в липидах, зависит от количества жиров и других липидов в соот­ветствующих органах и тканях.

    Неэлектролиты накапливаются преимущественно в тканях, сорб- ционная емкость которых наибольшая для данных веществ.

    Неэлектролиты, метаболически относительно инертные и обла­дающие хорошей липоидорастворимостью, накапливаются во всех орга­нах и тканях. При этом в первой фазе поступления яда в организм опре­деляющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достиже­ние равновесия кровь/ткань (динамическое равновесие). В дальнейшем основным фактором, влияющим на распределения яда, станет сорбцион- ная емкость органа (статическое равновесие).

    Растворимые в липидах яды медленно выводятся из организма и медленно превращаются в нем.

    Для липоидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладает жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг, семенники). Для многих липоидорастворимых веществ жировая ткань является основными депо, удерживающим яд как на более высоком уровне, так и в течение более длительного времени, чем прочие органы. При этом дли­тельность сохранения ядов в жировом депо определяется их физико- химическими свойствами. В остальных органах летучие неэлектролиты распределяются примерно одинаково.

    Барбитураты (теопентанол, геопентал) вначале поступают в голов­ной мозг, а затем переходят в плазму, из которой поступают в органы и ткани, богатые липидами.

    Например, нереагирующие неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сорбиру­ются на молекуле гемоглобина. Для многих чужеродных для организма соединений известно связывание с белками плазмы (альбуминами). Характер связи определяется сродством соединения к белкам и осущест­вляется ионными, водородными и Ван-дер-Ваальсовыми связями. Белки обладают исключительной способностью к комплексообразованию с металлами. Связывание их с белками осуществляется через активные группы последних (СООН, NH2 и др.). Для некоторых металлов имеет значение транспорт с клетками крови (эритроцитами). Например, 90-99% мышьяка и свинца в крови содержится в эритроцитах.

    Барьеры кровь/мозг и кровь/спинномозговая жидкость являются типичными липопротеиновыми мембранами, через которые легко прони­кают липоидорастворимые неэлектролиты со скоростью, пропорцио­нальной коэффициенту распределения масло/вода.

    В результате неравномерного распределения ядовитых веществ в организме они могут локализоваться (отлагаться) в соответствующих органах и тканях. В жировой ткани депонируются жирорастворимые яды (органические растворители, хлорпроизводные углеводородов). В кост­ной ткани отлагаются свинец, барий, фтор и др.

    Антибиотики тетрациклинового ряда обладают сродством к зуб­ной и костной ткани, в которых они накапливаются после поступления в организм.

    Аминозин локализуется в головном, а бензол - в костном мозге. В коже откладываются золото и серебро. Висмут, ртуть, мышьяк накапли­ваются в органах и тканях, богатых белками, содержащими сульфгид- рильные или другие ракционноспособные функциональные группы.

    Ртуть накапливается в почках, вызывая в них некротические изме­нения.

    Ионы кальция и некоторых других элементов связываются с гукополисахаридами и мукопротеидами, содержащимися в межклеточ- [ой жидкости. Эта жидкость составляет примерно 1/5 часть массы чело- !ека (человек массой 70 кг содержит около 14 литров межклеточной и жоло 28 литров внутриклеточной жидкости).

    Металлы имеют тенденцию накапливаться в тех же тканях, где они юрмально содержатся как микроэлементы, равно как и органах с интен­сивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы).

    Многие тяжелые металлы, достигая клетки, фиксируются на кле­точной мембране, нарушая жизнедеятельность клетки.

    Растворимые и хорошо диссоциирующиеся соединения металлов (свинец, бериллий, барий, уран, торий), накапливаются преимущественно в костной ткани.

    Грубодисперсные коллоиды металлов избирательно задержива­ются печенью, селезенкой, костным мозгом.

    Любые формы ртути и кадмия накапливаются в почках из-за срод­ства металлов к SH-группам ткани почек.

    Хром, ванадий, марганец, кобальт, никель, мышьяк, селен равно­мерно распределяются во всех органах.

    Место локализации некоторых токсических веществ зависит от характера отравления. При остром отравлении ртуть и мышьяк локали­зуются в печени и почках, а при хроническом - в ногтях, костях и в нерв­ной ткани.

    ЗЛСвязывание ядов в организме

    Большинство поступивших в организм ядов с белками, липопро- теидами, форменными элементами крови образуют комплексы или хими­ческие соединения. Прочность образовавшихся в организме комплексов или соединений зависит от природы веществ и от типа связей в комплек­сах.

    При взаимодействии ядов с белками и др. веществами, находящи­мися в организме, между реагирующими соединениями могут образовы­ваться ковалентные, ионные, водородные, ионно-дипольные, диполь- дипольные связи. Прочность их убывает в перечисленном ряду.

    Комплексы, образующиеся при взаимодействии ядов с белками или др. веществами организма, обычно не транспортируются через биологические мембраны. Если связывание яда обратимое, то в организ­ме устанавливается равновесие между связанной и несвязанной формами яда.

    3.5.Механизм детоксикации

    1. Растения

    В настоящее время помимо природных стрессов современные рас­тения подвергаются стрессам, которые создает им человек. Они возника­ют в результате использования в сельском хозяйстве различных пестици­дов, загрязнения атмосферы отходами промышленного производства и выхлопными газами.

    Растения обладают способностью справляться с подобными стрес­сами и выживают несмотря на наносимый им вред.

    Такая способность обусловлена присутствием в растительных клетках эффективной системы детоксикации чужеродных соединений.

    Растения могут запасать токсин в своих клетках в нетоксичной связанной форме.

    Ключевым процессом в детоксикации органических веществ у растений является образование глюкозида, которое протекает с участием фермента гликозилтрансферазы в присутствии в качестве кофактора уридиндифосфатглюкозы. Этот путь отличается от основного пути детоксикации у животных, для которого характерно образование глюку- ронида или этерифицированного сульфата.

    Однако цель у растений и животных общая - инактивировать ток­син и довесить его до растворимого состояния, с тем чтобы в дальнейшем изолировать в клеточных вакуолях или, в случае животных, вывести из организма с мочой.

    Фенольные или азотистые группировки детоксицируются прямым путем с образованием глюкозида.

    Составной частью детоксикации могут служить реакции окисле­ния, декарбоксилирования, метилирования, ацилирования или образова­ния сложных эфиров.

    Иногда вместо конъюгации с глюкозой происходит конъюгация токсина с аминокислотой.

    1. Животные

    Пагубные эффекты растительных токсинов тесно связаны с их дальнейшей судьбой in vivo. Большинство веществ, по-видимому, подвергается метаболизму в тканях животных. Такой метаболизм явля­ется частью процесса детоксикации и представляет собой попытки животного организма удалить потенциально вредные вещества.

    Метаболиты, преимущественно жирорастворимые, могут образо­вывать конъюгаты, в результате чего они становятся водорастворимыми

    и нетоксичными. В организме животного либо уже имеется достаточно развитая система детоксикации, либо она индуцируется повышенным содержанием токсина в рационе. В конечном итоге токсин выводится из организма в безвредной форме с мочой и калом. Токсичность раститель­ного вещества может отражать просто нарушение какой-либо стадии процесса детоксикации данного органического соединения.

    Основной задачей при детоксикации в тканях животных является солюбилизация липофильнога соединения с последующим выведением его из организма в водорастворимой форме в соответствии с рисунком 9.

    Ферменты

    Ферменты фазы 2

    Метаболит Коньюгаг

    Токсин Коньюгаг

    Токсин

    Метаболит-

    фазы 1

    Экскреция

    (моча, желчь)

    Ферменты фазы 2

    Рисунок 9

    Для осуществления этого процесса ткани животных располагают набором ферментов (ферменты фазы 1), превращающих исходный токсин в метаболит, способный образовывать кнъюганты с сахаром или анионом сульфата.

    На второй стадии детоксикации происходит конъюгация или с непосредственно введенным соединением, если в его структуре имеется соответствующее место для этого, или с метаболитом реакции, катализи­руемой ферментами фазы 1.

    Конечная стадия процесса - это выведение токсина с мочой или желчью, причем то, какой из этих путей экскреции является главным, обусловлено размером молекулы экскретируемого вещества. Соединения с двумя шш более ароматическими или насыщенными кольцами, как правило, обнаруживаются в желчи, и прежде чем выйти с фекалиями, они проходят через печень.

    Кишечная флора также воздействует на их метаболизм. Например, флавоноиды разрушаются при участии кишечных бактерий и выводятся в виде небольших ароматических фрагментов.

    В печени млекопитающих могут накапливаться пирролизидные алкалоиды, и это может привести к их гибели.

    Накопление естественных продуктов в организме растительнояд­ных насекомых - обычное явление. При этом могут накапливаться как безвредные флавоны и каратиноиды, так и растительные токсины.

    В последнем случае такое накопление имеет значение в естествен­ном отборе, особенно если для защиты от животных в организме насеко­мого сохраняется или накапливается ядовитый алкалоид.

    З.б.Возможные пути воздействия и факторы, влияющие

    на отравление

    Множество химических веществ поступает в разнообразные объекты ОС или используется в различных целях, поэтому совершенно различные контингенты населения могут подвергаться риску их воздей­ствия.

    Скорость абсорбции:

    • наиболее быстрая абсорбция вещества имеет место при ингаляции,

    менее быстрая при введении в желудок,

    • наименьшая при кожных аппликациях.

    Эта закономерность может быть нарушена физико-химическими свойствами и микросредой сорбирующей поверхности.

    Локализация места действия часто является определяющей при воздействии яда на организм.

    Для оценки местных реакций вещества со специфическими рецеп­торами адсорбирующего органа применяются:

    • морфологические тесты:

    • раздражение,

    • воспаление,

    • отек ткани;

    • функциональные тесты:

    • биохимическое действие вещества,

    • рефлекторное действие вещества,

    • бронхоспазматическое действие вещества.

    Путь введения вещества определяет орган и физиологическую сис­тему, на которых в первую очередь наблюдается или выявляется дейст­вие вещества при наименьших дозах.

    Особо чувствительные группы населения: лица очень молодого и пожилого возраста.

    У первых естественные защитные механизмы еще не завершили свое развитие, у вторых - восстановительные процессы в клетках отли­чаются меньшей активностью.

    Лица, страдающие

    • ишемической болезнью сердца, чувствительны к окиси угле-

    эода;

    • сердечно-легочной недостаточностью к атмосферным загрязнениям;

    • астмой - на фотоокислители.

    Факторы окружающей среды использовать для прогнозирования возможного изменения эффектов у человека при действии химических веществ.

    Поскольку абсорбция, распределение, метаболические превраще­ния, выведение и реакции взаимодействия с соответствующими рецеп­торами зависят от различных химических реакций, обусловленных тем­пературными условиями, можно предположить, что температура должна существенно влиять на токсичность химических веществ.

    Однако, изменение температуры может вызвать изменение физио­логических показателей: вентиляции легких, циркуляции крови, соедине­ние воды в организме, промежуточный метаболизм, ограничивающих скорость абсорбции, отложения и действия токсических веществ.

    3.7.Превращения ядовитых соединений в организме

    Метаболизм чужеродных веществ в организме идет в основном по пути окисления и восстановления.

    Кроме того, большое распространение имеют синтетические реак­ции: связывание с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами.

    В большинстве случаев ядовитое соединение подвергается после­довательным реакциям, завершением которых являются синтетические реакции конъюгации.

    Начальная фаза метаболизма может существенно отразиться на токсических свойствах соединений - активность вещества может быть усилена или ослаблена.

    Реакцию конъюгации можно рассматривать как истинную деток- сикацию многих ядов.

    Органические соединения

    • Микросомальное окисление - подвергаются разнообразные по строению органические липоидорастворимые соединения. В основе лежит гидроксилирование:

    восстановленный никотинадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2) превращает кислород в активную молекулярную форму

    активированный кислород в присутствии различных гидроксилаз гидроксилирует чужеродное соединение

    • Микросомальное восстановление - под действием фермен­тов печени

    • Немикросомальные реакции окисления,восстановления и гидролиза

    • Реакции синтеза и конъюгации - в результате первичных реакций биотрансформации ядовитые соединения могут приобретать активные группы (OH,COOH,NH2, SH и др), способствующие дальней­шей реакции конъюгации с легко доступными эндогенными субстратами. Конъюгирование приводит к образованию более полярной молекулы, легко выделяющейся с мочой. Образование конъюгатов - сложный био­химический процесс, в основе которого лежит активирование эндоген­ного субстрата при участии специфических в каждом случае ферментов.

    Глюкуроновая конъюгация наиболее универсальна (под

    действием глюкозы)

    Сульфатная конъюгация общая для млекопитающих

    • Метилирование играет существенную роль в обмене веществ

    • Ацеллирование

    • Синтез меркаптуровых кислот

    Металлы

    В отличие от органических соединений металлы и их соединения, попадая в организм, многократно могут менять свою форму.

    Любые металлы большую часть пребывания в организме сущест­вуют в виде комплексов с белками. Эти комплексы депонируются и подвергаются действию аналогичных реакций.

    3.8.Выведение ядов из организма

    Токсические вещества, поступившие в организм, оказывают опре­деленное действие, а затем выделяются из организма в неизменном виде или в виде метаболитов. Основными пугями выведения токсических ве­ществ или метаболитов из организма являются почки, печень, легкие, кишки. Некоторые вещества и их метаболиты могут выводиться несколь­кими путями, но один из них всегда преобладает.

    Выделение из организма как органических ядов, так и металлов происходит обычно двух - или трехфазно. Это связано с разной формой циркуляции и депонирования яда:

    • в первую очередь удаляются соединения, находящиеся в неиз­менном виде или очень рыхло связанные с биологическими компонен­тами (лигандами),

    • затем происходит выделение фракции яда,находящейся в клет­ках в более прочно связанной форме,

    • ив последнюю очередь покидает организм яд из постоянных тканевых депо.

    Почки являются одним из основных органов, через которые выделяются из организма многие токсические вещества и их метаболиты. Через почки выделяются хорошо растворимые в воде соединения, чем меньше молекулярная масса этих соединений, тем легче они выводятся. Диссоциированные лучше выводятся, чем неионизированные соедине­ния.

    Выделение выполняется двумя разными механизмами:

    • пассивной фильтрацией,

    • активным транспортом.

    При пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит неэлектролиты в той же концентра­ции, что и в плазме. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо рас­творимые в липидах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Выделение летучих неэлектролитов с мочой незначительно.

    Количественной характеристикой почечного клиренса является концентрационный индекс:

    концентрация в моче

    К —

    концентрация в плазме

    (К принимает значения для:

    метановых углеводородов - 0,1;

    хлорированных углеводородов - от 0,11 до 1;

    кетонов - 1,05 - 1,34;

    одноатомных спиртов -1-1,3 (этанол -1,3)).

    На выделение слабых органических кислот и оснований из орга­низма влияет рН мочи, от чего зависит их диссоциация.

    Липофильные вещества почти не выделяются из организма поч­ками. Однако большинство метаболитов этих веществ являются раство­римыми в воде и поэтому могут выводиться с мочей.

    Скорость выделения отдельных ядовитых веществ с мочей может уменьшаться вследствие связывания их с белками плазмы.

    Печень играет важную роль в выведении , именно в ней происхо­дит метаболизм большинства токсических веществ, выделение которых с желчью зависит от размера молекул и молекулярной массы. Высокомо­лекулярные соединения выделяются с желчью в виде конъюгатов, неко­торые из которых подвергаются разложению гидролитическими фермен­тами желчи.

    Токсические вещества и их метаболиты, образовавшиеся в печени и поступившие с желчью в кишки, а затем снова всосавшиеся в кровь, выделяются почками с мочой.

    Легкие являются главным органом выведения из организма лету­чих жидкостей и газообразных веществ, имеющих большую упругость паров при температуре человеческого тела. Эти вещества легко прони­кают из крови в альвеолы через их мембраны и выделяются из организма с выдыхаемым воздухом, (эфир,ацетон,бензол,бензин). Одним из метабо­литов является и оксид углерода.

    Первоначальная скорость выделения газов и паров определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент раство­римости в воде, тем быстрее происходит выделение той части яда, кото­рая находилась в крови и органах.

    Затягивается выделение фракции яда, депонированной в жировой ткани. Учитывая, что жировая ткань человека составляет около 20% от его веса, количество содержащегося в жире неэлектролита может быть значительным.

    Кожа ряд ядовитых веществ выводится из организма через пото­вые железы (мышьяк, соли тяжелых металлов,бромиды, иодиды, этанол, ацетон и др.). Выделяемые через кожу количества указанных веществ относительно незначительно.

    Молоко кормящих матерей может содержать выводимые из орга­низма этанол, ацетилсалициловую кислоту, барбитураты, кофеин, мор­фин, никотин.

    Коровье молоко может содержать отдельные пестициды и некото­рые токсические вещества, которыми обрабатывают растения, поедаемые животными.

    3.9.Динамические аспекты прогностической токсиколо­гии

    Целью Олюбой программы оценки токсичности веществ является прогноз:

    • биологического эффекта на основании физико-химических констант,

    изменения функции клетки или органной системы на основа­нии реакции с микромолекулами,

    • необратимых последствий обратимых изменений,

    • значимости отдельных измеряемых показателей для оценки общего здоровья и выживаемости исследуемого организма,

    • действия на особей одного вида животных на основании опы­тов с животными другого вида,

    • частоты возникновения эффекта в большой популяции на основании исследований на небольших выборках.

    Все эти прогнозы должны быть построены на количественных зависимостях изучаемых эффектов от дозы и скорости или режима введения дозы, что может быть связано с вероятным количеством и ви­дом использования химических веществ или характером их распростра­нения в ОС.

    Исследуемые животные подвергаются воздействию ряда доз веще­ства, а общее состояние организма исследуется аналогично клинической медицине. При всестороннем подходе использование данных позволяет успешно предупреждать возникновение заболеваний, вызываемых хими­ческим веществом.

    Замена этого метода ускоренным тестированием не может быть оправданной без тщательной проверки их надежности.

    ЗЛО. Факторы, влияющие на токсичность веществ

    Токсичность - это способность вещества наносить вред организ­му. Это неотъемлемое, постоянное свойство молекулы, зависящее от ее химической структуры. И мы не можем ничего поделать с токсичностью вещества,кроме того, чтобы узнать об этом его свойстве. [Horace Gerarde]

    Природа или характер токсического действия, присущего данному химическому веществу, зависит в значительной степени от функцио­нальной группы или групп, входящих в молекулу вещества.

    Знание реакций, в которые могут вступать эти группы с реакцион- носпособными группами критических эндогенных биохимических ком­понентов, дает возможность прогнозировать характер ожидаемого токси­ческого действия.

    Оценка токсичности на основании аналогии с химическими род­ственными веществами требует большого объема информации и чревата ошибками. Даже незначительные различия в химической структуре могут сопровождаться значительными изменениями в токсичности.

    Знание химической структуры необходимо для предварительного прогноза характера и места токсического действия и для выбора метода анализа при определении концентрации вещества в тканях (экстракция).

    Стабильность химического вещества при различных рН и его фотохимические свойства - условия хранения до введения его экспери­ментальным животным.

    Коэффициент распределения в смеси "органический раствори­тель - вода" и рН являются важными при определении абсорбции и рас­пределения вещества в живом организме, то есть липофильная природа соединений позволяет прогнозировать их биологическую активность.

    Степень ионизации органического соединения влияет на его способность к проникновению через липидные мембраны.

    Неионизированная липидорастворимая форма органического соединения наиболее легко проникает через биологические мембраны.

    Данные о размере, форме и плотности частиц важны для изуче­ния ингаляционной токсичности аэрозолей, так как эти факторы обуслав­ливают место отложения вещества, а также скорость и механизм очище­ния респираторного тракта.

    Размер частиц вещества, введенного через рот в виде суспензии, может заметно влиять на токсичность вещества.

    Давление паров вещества важно при воздействии его на орга­низм человека ингаляционным путем (то есть легкость образования паров вещества при его твердом или жидком состояниях).

    Химическое связывание или адсорбция на макромолекулах пищи может заметно изменять скорость и степень поглощения исследуемого вещества в желудочно-кишечном тракте; в отдельных случаях биологи­чески активные группы исследуемого вещества могут нейтрализоваться компонентами пищи.

    Наличие или отсутствие примесей:

    - наблюдаемый биологический эффект обусловлен или видоизменен присутствующими микропримесями, что приводит к ошибке в оценке токсичности изучаемого токсичного продукта;

    4. То ксикоки н етика

    4.1.Взаимодействие яда и организма

    Ядовитое действие поступившего в организм вредного вещества возникает только тогда, когда яд достигает точки своего приложения.

    Яд взаимодействует с рецептором. При этом разные яды взаимо­действуют с различными рецепторами.

    Поражаются:

    • ферменты, действие которых обратимо или необратимо блоки­руется токсическим соединением,

    • пути проведения нервных импульсов,

    • участки мембран жизненно важных клеток или их органелл, которые оккупируются молекулами вредного вещества, в результате чего нарушается мембранная проницаемость и т.д.

    У некоторых ядов есть несколько точек приложения, т.е. они могут взаимодействовать с несколькими видами рецепторов, именно поэтому наблюдаются основной и побочный токсические эффекты.

    Токсикокинетика - область изучения кинетики прохождения ядов через организм, включая сюда процессы их поступления, распределения, метаболизма и выделения.

    4.2.Методы токсикокинетики

    Экспериментальная разработка токсикокинетических задач преду­сматривает определение концентрации вещества и (или) его метаболитов в различные интервалы времени в различных биосредах: крови, плазме, моче, выдыхаемом воздухе, тканях.

    Поэтому все те методы анализа, которые используются для опре­деления чужеродных веществ в организме вши отдельных биосредах, составляют и арсенал токсикокинетики (фотометрия, спектрометрия, полярография, хроматография, флуорометрия, метод меченых атомов, атомная абсорбционная спектрометрия, и др., с помощью которых возможно количественное определение конкретных промышленных ядов в биосубстратах.)

    Ко всем этим методам предъявляется требование достаточно высокой чувствительности, поскольку попадающие в организм вещества, тем более их метаболиты, реально всегда присутствуют в относительно малых концентрациях.

    Токсикокинетические процессы удобно изображать графически в координатах: концентрация (или количе­ство вещества) и время в соответствии с рисунком 10.

    л с,

    Рисунок 10

    Кроме графических моделей нередко прибегают к схематичным моделям, описывающим направления перемещения соединений в организме, однако, без их

    зависимости от времени. Они имеют вспомогательное значение.

    В этой модели отражен тот факт, что соединение поступает в орга­низм, а затем выделяется как в неизменном виде (В), так и в виде метабо­литов (М) в соответствии с рисунком 11.

    А

    Организм

    Внешная среда

    В

    М

    Рисунок 11

    Другим примером подобной модели является схема перемещения веществ в организме в соответствии с рисунком 12:

    Математическими моделями могут считаться любые математиче­ские выражения, которые описывают процессы перемещения и метабо­лизма веществ в организме.

    Когда рассматривается достаточно обобщенный процесс или когда система, имитирующая организм, просто математические модели бывают сравнительно несложными и чаще всего сводятся к экспоненциальным выражениям с небольшим числом параметров. Решение этих уравнений, т.е. отыскание значений их параметров, не представляет трудностей и может быть выполнено с помощью счетной техники. При их сложности требуется привлечение ЭВМ.

    Для построения матема­тической модели процесса про­хождения вещества через столь сложную систему, какой явля­ется живой организм, его схе­матизируют. Допускают, что плазма крови, основные органы и ткани являются гомогенными и изотропными. Тогда организм можно представить как систему, состоящую из конеч­ного числа частей, каждая из которых имеет определенные физико-химические свойства, все части при этом различаются между собой.

    Кинетика распределения вещества между частями сис­темы, состоящей из N частей, как без учета, так и с учетом возможности метаболизма в некоторых из них, поддается математическому расчету, причем тем более простому, чем меньше N.

    Разделение моделей на три указанные группы условно. Наиболее универсальными являются математические модели, однако им не хватает наглядности. Графические модели слишком общи, обычно к ним надо применять математический аппарат. В итоге модель получается комби­нированной.

    4.3.Параметры токсикокинетики

    Поступление в организм чужеродных химических соединений , их распределение между органами и тканями и последующее выделение происходят по законам диффузии, с учетом различной емкости биофаз.

    Кинетика диффузионных процессов и метаболизм веществ описы­ваются экспоненциальными законами и носят название кинетики первого порядка:

    C=^C0(l-e"k1) -для накопления вещества в соответствии с рисун­ком 10,

    Рисунок 12

    С=С0ел - для выделения вещества в соответствии с рисунком 13, где: Со - постоянная концентрация вещества в ОС в первом случае и начальная (при t=0) концентрация в биофазе во втором, X - коэффициент распределения в-ва между биофазой и ОС, к и х - постоянные накопления и выделения.

    IgC

    С, мг или %

    96 48

    100

    4

    2

    У У

    Рисунок 14

    50

    т

    Т

    т

    Рисунок 13

    Для практического использования уравнения выделения вместо концентрации (С) удобно иметь дело с количеством вещества (М), отчего вид уравнения не меняется. Исчезновение вещества из организма может происходить и метаболизмом, при этом вид уравнения остается прежним.

    Если уравнение выделения прологарифмировать:

    lgc = lgc.-£t,

    'V

    то зависимость примет линейный вид в координатах IgC -1 в соот­ветствии с рисунком 14.

    Основными параметрами экспоненциальных выражений, опреде­ляющими развитие процессов во времени, являются постоянные к и х. Зная численные значения этих постоянных для того или иного соедине­ния и биологической системы, можно легко рассчитать его концентра­цию в системе в любой момент времени. Для этого потребуется только знание начального содержания вещества, которое может быть опреде­лено экспериментально или просто задано.

    В случае же накопления нужно будет иметь еще представление о величине X.

    Постоянные к и х имеют размерность обратную времени. Их физический смысл:

    х - показывает, какая часть от имеющегося в биологической систе­ме количества вещества выделяется за каждую единицу времени,

    к - является постоянной частью от максимально возможного коли­чества вещества в биологической системе, накапливающейся в каждую единицу времени.

    С к и х тесно связаны периоды полувыделения и полунасыщения.

    Период полувыделения (Т) является промежутком времени, в течение которого выделяется половина от находящегося в биологической системе вещества.

    Пользуясь уравнением выделения:

    С 1

    = С0е"т или <ГГ=-.

    2 2

    Логарифмируя последнее равенство, имеем хТ=1п2=0,693, отсюда х=0,693/Т Т=0,693/х

    Величина Т может быть легко найдена графически (рис. 14).

    Предпочтительнее пользоваться прямолинейными графиками ввиду возможности их интер- и экстраполяции, а также большей точно­сти при графических манипуляциях.

    Аналогично можно рассчитать и период полунакопления.

    Часто пользуются терминами "биологическое полусуществова­ние", "время полужизни", "период полусуществования", означающими время, в течение которого из организма исчезает половина вещества. При этом не имеет значения, за счет каких процессов происходит его исчез­новение. Оно может быть связано с выделением вещества одним или несколькими путями, с его расщеплением, связыванием и т.д. Это поня­тие чисто физиологическое, которое характеризует систему организм- вещество.

    Используется понятие кажущийся объем распределения веще­ства в организме (V). Эта величина является фиктивным объемом, кото­рый занимало бы вещество в организме в состоянии равновесия при условии его равномерного распределения:

    V_W-M, С,

    где W - количество вещества в организме, мг; С - его концентрация в той ткани, через кото­рую вводится объем распределения, мг/мл (например, плазмы); V - в мл по данным опреде­ления вещества в плазме.

    Концепция объема распределения позволяет избежать трудностей, связанных с различным количественным содержанием вещества в раз­личных тканях организма при состоянии равновесия. Введение V позво­ляет исключить из рассмотрения X, - коэффициенты распределения веще­ства между различными тканями, которые определить трудно.

    Объем распределения характеризует способность вещества прони­кать в различные ткани тела, связываться с биологическими компонен­тами и откладываться в каких-либо областях организма.

    Если диффузионное равновесие введенного в кровь вещества устанавливается в течение нескольких минут, то определение V не пред­ставляет затруднений. С этой целью через несколько минут после внут­ривенной инъекции определенной дозы вещества надо сделать несколько последовательных определений его концентрации в крови. Полученные цифры дадут возможность построить график в полулогарифмических координатах. Его прямолинейность будет говорить о диффузионном рав­новесии. Экстраполяция графика до пересечения с ординатой даст вели­чину С0, что будет вполне достаточным для расчета V по уравнению

    V= Доза/С

    Другой способ расчета V требует определения вещества в моче и плазме, но исключает необходимость быстрого установления равновесия:

    С, '

    где W - количество введенного вещества, М, - его количество, выделенное в мочу к моменту t, С, - концентрация в плазме в момент t.

    Числитель соответствует количеству вещества в организме в мо­мент t.

    Пример

    Через t ч после внутривенного введения 2 г вещества его концен­трация 0.62 г. Рассчитаем

    V-(2000-620)/0,06=23000 мл.

    На основании V следует практическое заключение: объем распре­деления многих веществ у взрослых людей равен 14 л, что соответствует среднему объему внеклеточной воды, при условии проникновения ве­ществ внутрь клеток он может увеличиться до 42 л - средний объем всей жидкости в теле человека.

    Между периодом полувыделения выводящихся с мочой соедине­ний и объемом распределения существует связь:

    V

    Т = 1п2 — К

    где К - почечный клиренс, который рассчитывается из концентраций вещества в плазме (Си.,) и моче (С„) и объема мочи, выделившейся за 1 минуту (v):

    K=CMv/Cm

    Численная величина приведенных параметров является основным объектом исследования в токсикокинетике и характеризует процесс про­хождения вещества через организм.

    Численные значения параметров токсикокинетики являются вели­чинами статистическими (зависят от явлений: автоингибирования, фер­ментативной индукции, изменения проницаемости мембран, насыщения рецепторов), а их определение должно производиться с учетом возмож­ного влияния биологических процессов.

    4.4.0Сновные токсикокинетические зависимости

    Экспоненциальные зависимости (предыдущий раздел) справед­ливы в случае представления организма как одночастевой системы.

    Поступление веществ в организм при вдыхании их паров зависит от ряда физиологических параметров организма:

    • альвеолярная вентиляция,

    • остаточный объем легких,

    • толщина и проницаемость для вещества альвеолярной мем­браны,

    • скорость легочного кровотока,

    • минутный объем сердца,

    • общее количество крови,

    • масса легочной ткани,

    • коэффициенты распределения вещества между воздухом и тканью легких,

    • между воздухом и кровью,

    • между кровью и разными тканями тела,

    • объем, кровоснабжение, диффузионные параметры каждой ткани и др.

    Все эти показатели при условии их постоянства входят в величину постоянной накопления к. Если же они меняются в процессе накопления вещества, то к также меняется, и накопление следует не по экспоненци­альному, а более сложному закону.

    Разные индивидуумы одного и того же вида имеют, как правило, различающиеся между собой физиологические параметры. Эти различия ведут к вариабельности к даже при проведении совершенно одинаковых опытов, но на различных особях.

    4.5.Накопление в организме веществ при их периодическом вдыхании

    Такое накопление имеет место в условиях периодической работы в загрязненной атмосфере.

    При этом процесс работы сопровождается поступлением чужерод­ных веществ в организм и накоплением, а в период отдыха вещества вы­деляются из организма в соответствии с рисунком 15.

    Рисунок 15

    Из рисунка видно, что если за время отдыха, ежедневного или в течение выходных дней, не успевает выделиться все поступившее в орга­низм вещество, то происходит его постепенное накопление.

    При условии, что кинетические параметры поступления и выделе­ния вещества известны, (определяются экспериментально) возможно рас­считать его концентрацию в организме для любого момента времени. Например, его содержание в конце любого рабочего дня р (0 <р<а, где а - число рабочих дней в неделе), принадлежащего (т+1) неделе, можно получить из уравнения:

    ЛС0( 1-е-а)[1-е-р(1г+лг}] ЛС0 (1 - е" )[1 - e'a{k,+zr) ] ~ 1 - e'(t,+ZT) + 1 - e'(i>+zr) Х

    1 е . р-Р" . e<p-»z*

    1 _ £-1«й+(<>-1 )2Т+*П

    Хотя это уравнение и громоздко, воспользоваться им несложно. Оно значительно упрощается, если положить р=а, т.е. для конца рабочей недели, и тем более, если предположить, что все периоды отдыха равны, т.е. Г= и аш=п.

    4.6.Накопление веществ при их превращениях в орга­низме

    Таких соединений подавляющее большинство.

    I к

    с

    Рассмотрим общий случай накопления в организме претерпеваю­щего биотрансформацию соединения при его поступлении из ОС, где оно находится в концентрации С0.

    Известно, что процессы распада вещества в организме в болыпин- гве случаев подчиняются экспоненциальной зависимости. Приняв это во нимание, вводим новую постоянную - постоянную расщепления веще- гва в организме (х) и сохранив для остальных характеристик процесса режние обозначения, получим следующую математическую модель:

    и 2 с

    к + х

    Из уравнения видно, что предел накопления зависит, помимо кон- [ентрации в ОС и коэффициента распределения, от отношения величин юстоянных накопления и расщепления, что можно видеть при t-»oo.

    Ход накопления определяется экспоненциальным законом с по- тоянной, равной сумме постоянных накопления и расщепления.

    Т.е. насыщение биологической системы реагирующим веществом гроисходит быстрее, чем подобным же по всем физико-химическим свойствам, но нереагирующим в соответствии с рисунком 16.

    Рассмотрим три ча­стных случая:

    1. Накопление про­исходит значительно быст­рее расщепления

    к»х Тогда величиной х можно пренебречь по срав­нению с к и уравнение при­мет вид

    С=АС0(1-ек') Получили уравнение для нереагирующих ве­ществ.

    2. Постоянные накопления и расщепления равны

    к~х

    Заменив в этом случае к на х, имеем:

    С = ±ЛС0С 1-е-1*)

    Устремив t-»oo получим предел, к которому будет стремиться кон­центрация вещества

    Предел в этом случае в 2 раза меньше, чем в случае нереагирую- щего вещества (при тех же X и С0), достигается же он в 2 раза быстрее.

    3. Расщепление происходит значительно быстрее, чем накопление

    к«х

    Тогда

    кЛС0

    С = (1-е ),

    х

    при t->00,

    С-»-ЛС0

    X

    Следовательно, накопление вещества в биологической системе и в этом случае имеется, но егб верхняя- граница низка, тем ниже, чем меньше к по сравнению с х. В пределе же эта граница стремится к 0.

    Очевидно, что для расщепления вещества необходимо предвари­тельное его накопление, хотя бы в незначительном количестве. При этом скорость распада вещества, измеряемая количеством распадающихся в единицу времени молекул, будет тем больше, чем больше общее содер­жание вещества. При некоторой концентрации скорость распада уравно­вешивается со скоростью поступления, что определяет насыщение био­логической системы.

    4.7.Изменение содержания вещества при попадании его внутрь организма

    Обозначим количество яда индексом D. Соединение будет всасы­ваться в кровь с постоянной к. Из крови оно тотчас же начнет выделяться за счет дальнейшего распределения и различных процессов элиминации. Положим суммарную постоянную выделения равной х в соответствии с рисунком 17.

    График изменения со­держания вещества в крови является в случае разбирае­мой задачи величиной сум­марной, отражающей одно­временное течение обоих указанных процессов.

    Рисунок 17

    Учитывая, что посту­пление вещества (1) описы­вается законом

    Y,=D(l-ek'),

    а выделение (2) - законом ^

    Y2=Dex',

    и принимая во внимание одновременность протекания обоих про­весов, можно вывести математический закон, характеризующий факти- [еское изменение концентрации соединения в крови. Этот вывод требует гепользования дифференциального и интегрального исчисления.

    Результат его таков:

    х-к

    Эта модель является математической формой суммарного графика на рис.15. Из графика видно, что в некоторый момент времени W содержание вещества в крови достигает максимального значения. Опре­деление этого момента представляет практический интерес.

    Найти t^ не сложно:

    1 , к

    =7—1п~ к-х х

    При подстановке W в модель процесса получим величину наи­большего подъема содержания вещества в крови:

    (

    Y =D —

    max

    Простейшим случаем освобождения организма от яда является его экспоненциальное выделение. Такое освобождение может встречаться только тогда, когда яд не изменяется в организме и выделяется только одним путем.

    В противном случае общая картина исчезания яда из организма усложняется.

    Освобождение несколькими независимыми путями: с мочой, с выдыхаемым воздухом, путем метаболизма и др.

    Если таких путей два, то процесс можно представить в виде

    х>

    схемы:

    -►Б

    ->В

    А - количество вещества в организме.

    Б и В - количества вещества, элиминированные этими путями с

    ПОСТОЯННЫМИ Х| и х2.

    В данном случае модель выделения такова:

    А =Аое(х,+х2)' А0 - начальное содержание вещества в организме. Роль постоянной выделения играет сумма постоянных выделения по двум независимым путям.

    Очевидно, что в случае трех или более независимых путей выде­ления, модель усложняется за счет увеличения суммы постоянных эли­минации, но принципиально не изменится. Выделение метаболита

    Условия: вещество А с постоянной к превращается в один метабо­лит М, который с постоянной х выводится одним путем (с мочой) в соот­ветствии с рисунком 18:

    М-^В

    В данном случае имеют место два последовательных процесса. Первый из них опре­деляется экспоненциальной закономерностью. Скорость второго является суммарной величиной, складывающейся из убыли метаболита и его образо­вания из предшественника А. Выделение метаболита при этом следует уравнению: кА

    M = -е-)

    х-к

    А0 - начальное содержание вещества в биологической структуре. Очевидно, что выделенное с мочой количество метаболита В в каждый момент времени будет равно:

    В=А0-(А+М),

    понятно, с соблюдением стехиометрии метаболизма. На рисунке 18 даны графики изменения А, М, В при условии, что А0=ЮОО мг, к=0,7 ч"1, х=0,1 ч"1

    Из рисунка видно, что выделяемое количество метаболита следует экстремальной зависимости, при этом самая высшая точка кривой выде­

    ления соответствует максимальной скорости процесса. Эта максимальная скорость достигается в момент t^, равный , 2,3 х

    L gI' пшх =3'2чаш

    4.8.Кинетика токсического эффекта

    Эта проблема пока разработана недостаточно. Созданы некоторые теоретические модели протекания во времени токсического эффекта, но они не сопоставлены с фактическим материалом из-за его отсутствия.

    Основной вопрос - это вопрос связи реакции организма на воздей­ствие токсического вещества с концентрацией вещества в биологических средах организма.

    Обычно принимается, что токсическое действие зависит от нали­чия яда в рецепторе и это действие носит пороговый характер. Т.е., если количество яда в рецепторе меньше некоторой пороговой величины, ток­сический эффект отсутствует.

    Важен также вопрос о кинетике действия яда, подвергающегося детоксикации.

    Требует разработки задача о кинетике эффекта при повторных поступлениях яда в организм. Другой тип задачи - обоснование соотно­шения между количеством яда в организме, скоростью его выделения и длительностью токсического эффекта.

    Примером уже используемой теории является соотношение между кинетикой выделения вещества и уменьшением его биологического дей­ствия.

    Рассмотрим наиболее обычный случай, когда биологический эф­фект определяется самим веществом, а не его метаболитами. Сила биоло­гического действия вещества I чаще всего изменяется линейно с лога­рифмом его содержания в организме С, что может быть выражено урав­нением прямой линии, широко распространенным в фармакологии:

    I=m\gC+i

    где, m,i - постоянные; m - наклон прямой в координатах I, lgC; i - обычно отрицательно.

    Пусть уменьшение содержания вещества в организме следует ки­нетике первого порядка, что является обычным. Логарифмический вид этой зависимости:

    IgC.lgC.-^,

    Рассмотрим совместно эти два уравнения. Подстановка lgC из пер­вого уравнения во второе дает:

    xm

    l или 1 = 1.

    t

    2,3

    I-i _I0-i x m m 2,3

    Вновь полученное уравнение является уравнением нулевого по­рядка. Оно показывает, что уменьшение биологической активности с те­чением времени, по мере экспоненциального удаления его из организма, является линейным.

    Следовательно, снижение содержания вещества в организме экс­поненциально, а снижение его биологического действия линейно, т.е. идет с постоянной скоростью.

    Настоящий вывод находится в противоречии с частным утвержде­нием, что изменение биологического действия с течением времени параллельно концентрации вещества или его содержанию в организме.

    Уравнение демонстрирует функциональную связь интенсивности токсического действия с постоянной выделения. Из уравнений также вытекает, что время, необходимое для уменьшения максимальной интен­сивности действия, наполовину увеличивается по мере увеличения кон­центрации.

    Совместное рассмотрение фармакологического процесса (выделе­ния вещества из организма) и токсикологического явления (интенсивно­сти биологического действия) приводит к новому результату.

    В противоположность фармакологическим нормам, по которым время биологической полужизни не зависит от концентрации (дозы) ве­щества, время токсикологической полужизни (под углом зрения силы эффекта) находится в прямой от нее зависимости.

    Оценка токсичности высокоочшценных образцов может не позво­лить обнаружить токсическое действие загрязняющих примесей, присут­ствующих в коммерческих образцах.

    Для исследований с целью установления гигиенических стандар­тов требуются соединения высокой степени чистоты или стандартизиро­ванного состава, только тогда гигиенические стандарты имеют универ­сальное значение.

    Если установлены некоторые количественные показатели иссле­дуемого образца высокой степени чистоты, далее устанавливается ток­сичность образцов коммерческого препарата, чтобы установить возмож­ную разницу.

    Когда примеси составляют значительную часть препарата, они должны оцениваться отдельно.

    Альтернативный подход: выбор образца коммерческого препа­рата, проведение всесторонней токсикологической оценки, сравнения с токсичностью очищенных образцов и примесей.

    СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

    дктуальные вопросы экологической токсикологии. Сб. научных статей. - Иваново, 1978.- 117 с.

    Безе ль B.C. и др. Популяционная экотоксикология. - Институт экологии растений и животных. - М.: Наука, 1994. - 81 с.

    Биогеохимические основы экологического нормирования. Институт почвоведения и фотосинтеза. - М.: Наука, 1993. - 304 с. Заева Г.Н. О применении расчетных методов. / В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып.6. - М., 1964. - с.150-164. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. - Киев, Высш.шк., 1989. - 446 с.

    Основы общей промышленной токсикологии. - М.: Медицина, 1976. - 303 с.

    Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. М.: Медицина, 1981.-21 с.

    Проблема нормы в токсикологии. - М.: Медицина, 1991. - 203 с. Сьяксте Т.Г. Химические соединения, повреждающие ДНК. - Рига, 1991. -152 с.

    Химические элементы и аминокислоты в жизни растений, животных и человека. - Киев, 1979. - 278 с.

    Андреева Надежда Григорьевна

    Основы токсикологии

    Учебное пособие

    Подписано в печать уV. ^.2001. Формат 60x84 1/16. Печать - ризография. Усл. пл." Уч.-год.л. v . Тираж 50 экз. Заказ 2000- 0$. Регистрационный № .

    Издательство Алтайского государственного технического университета им. И.И. Ползунова, 656099, г. Барнаул, пр-т Ленина, 46

    Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 020822

    от 21.09.98 г.

    Отпечатано в ЦОП АлтГТУ

    1 0

  • Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]