Епілепсія

При більшості форм епілепсії характерна полігенна спадкова схиль­ність, а виникнення захворювання є результатом взаємодії генетичних і середовищних факторів. У розвитку епілепсії встановлено роль генів іонних каналів (калієвих, натріє­вих, кальцієвих, хлорних), які мають відношення до механізмів поляризації мембрани нейронів, і генів нейротрансмітерних рецепторів.

Мутація генів калієвих каналів призводять до доброякісних сімейних неонатальних судом; ризик розвитку генералізованої епілепсії згодом дорівнює 16 %. З мутацією генів натрієвих каналів пов'язаний розвиток генералізованої епілепсії з фебрильними судомами.

Ідентифікація генетичного дефекту важлива з клініч­ної точки зору, оскільки механізм дії багатьох антиконвульсантів базується на модуляції функції іонних каналів. Так, протисудомний ефект карбамазепіну і фентіоніну пов'язаний з потенціюванням інактивації натрієвих каналів.

Шизофренія

Шизофренія, ймовірно, є групою захворювань з різними генетичними дефекта­ми і загальної симптоматологією. Визначено кілька головних генів-кандидатів.

Ген катехол-О-метилтрансферази (СОМТ) бере участь в деградації катехоламінів, включаючи допамін. СОМТ є головним ферментом деградації допаміну в префронтальній ділянці кори. Описано генетичний поліморфізм СОМТ, пов'язаний з при­сутністю валіну або метіоніну в 108 положенні (коротка форма СОМТ) або в 158 поло­женні (довга форма СОМТ). Вал-СОМТ алель у хворих на шизофренію зустрічається достовірно частіше.

Другий ген-кандидат — ген серотонінового рецептора 5-НТ2А (13q32). Відмічено зв'язок між шизофренією і поліморфізмом гена Т102С.

Третій ген-кандидат DISС-1, був виявлений у шо­тландській сім'ї з високою частотою психічних захворювань і збалансованою транслокацією, що веде до розриву цього гена. Участь гена DISС-1, в розвитку шизофренії підт­вердилася і в дослідженнях фінських сімей. Білковий продукт гена поки не охарактери­зований, так часмо, як і механізм його внеску у розвиток шизофренії.

Дослідження останніх років показали, що середовищними факторами сприяння розвитку шизофренії можуть бути пологова травма і неонатальні вірусні інфекції. Так, в спинномозковій рідині у 29 % хворих на шизофренію було виявлено нуклеотидні послідовності, гомологі­чні ретровірусним генам. Непрямим доказом ролі вірусних інфекцій служить велика частота хворих на шизофренію серед народжених взимку.

Граф логічної структури теми:

«Загальна характеристика мультифакторіальних хвороб. Генетична схильність. Заходи профілактики»

Профілактика патології зі спадковою схильністю, що базується на визначенні генів схильності

Гени та поліморфізми	Ланка патогенезу	Захворювання
Аполіпопротеїну Е (Cys 112 Arg, Arg 158 Cys)	Порушення ліпідного обміну	ІХС
Параоксонази (Gln 192 Arg)
Аполіпопротеїну С III (C/G, позиція 5163)
Аполіпопротеїну (a) (C/T, позиція +93)
Протромбіну (G/A, позиція 20210)	Порушення в системі коагуляції і фібрінолізу
V фактора системи згортання крові (Arg506Gln) VII фактора системи згортання крові (Arg353Glu)
VII фактора системи згортання крові (I/D промотор, позиція – 323)
ІАПГ – 1 (4G/5G промотор, позиція - 675)
МТГФР (С/Т, позиція 677) Метілентетрагідрофолатредуктаза	Дефект обмін метіоніну
АПФ (I/D інтрон 16)	Активація системи ренін – ангіотензин - альдостерон
АПФ (I/D інтрон 16)	Активація системи ренін – ангіотензин - альдостерон	Гіпертонічна хвороба
Ангіотензіногену (Met235Thr)
Аполіпопротеїну Е (Cys 112 Arg, Arg 158 Cys)	Формування β-амілоїда	Хвороба Альцгеймера
АПФ (I/D, інтрон 16)	Інсулінорезистентність	Цукровий діабет типу 2
ІАПГ – 1 (4G/5G промотор, позиція – 675)

Алгоритм профілактичних заходів при ІХС

Прогностично несприятливі поліморфізми генів	Ланки патогенезу і синдроми	Профілактика
		1-а група	2-а група	3-а група
Аполіпопротеїнів (а) Е, С III, параоксонази	Дісліпідемія, атеросклероз	Дослідження ліпідного спектру крові
		дієта при нормальному і пограничному вмісті ліпідів крові; спостереження в динаміці	дієта при нормальному і пограничному вмісті ліпідів крові; корекція факторів ризику	при високому вмісті ліпідів – гіполіпідемічна терапія
МТГФР	Дисфункція ендотелію, розвиток раннього атеросклерозу, рецидивуючі тромбози коронарних, церебральних і периферичних артерій, венозні тромбози	Дослідження вмісту рівня гомоцистеіну плазми. У разі підвищення – спостереження фахівця, до компетенції якого відноситься лікування перерахованої патології
		при нормальному вмісті – зміна способу життя, у разі підвищення – див. рекомендації для 2-ї і 3-ї груп	при вмісті  12 мкмоль/л – вживання в їжу продуктів, багатих фолієвою кислотою і вітамінами групи В, при високому рівні  30 мкмоль/л – препарати фолієвої кислоти і вітаміну В12, ангіопротектори або препарати, що володіють властивостями ангіопротекторів
ІАПГ – 1, протромбіна, факторів V, VII, аполіпопротеіну III	Активація системи згортання крові, тромбоемболії, у тому числі при варикозній хворобі	Коагулограма При незмінних показниках
		Спостереження в динаміці		дезагреганти (аспірин)
		При виявленні гіперкоагуляції і гальмування процесу фібрінолізу
		при невиражених змінах – спостереження і обстеження в динаміці	спостереження і обстеження в динаміці, можливо призначення аспірину	антиагреганти (аспірин, тиклопидин), пероральні і ін'єкційні форми прямих антикоагулянтів
АПФ, ангіотензиногена, ІАПГ - 1	Стимуляція проліферації кардіоміоцитів і клітин гладкої мускулатури судин, стимуляція симпатико-адреналової системи, ГЛЖ, АГ, інсулінорезистентність, ожиріння	Контроль АД, добове моніторування АД і ЕКГ, дослідження ехокардіографії, визначення рівня цукру в крові, тест на толерантність до глюкози
		дієта, зміна способу життя	оцінка і корекція головних компонентів ризику; за наявності дисфункції лівого шлуночка, АГ і/або діабету – інгібітори АПФ	інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину II

Примітка: 1-а група – індивіди, носії генів схильності, що не мають клінічних ознак хвороби.

2-а група - індивіди, носії генів схильності, що мають клінічні ознаки хвороби.

3-а група – хворі індивіди, носії генів схильності з наявністю додаткових факторів ризику (гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, ожиріння та ін.

Тема: Основи екологічної генетики,

фармакогенетики

Основні питання:

1. Екогенетика. Екогенетичні хвороби.

Етіологія і патогенез. Класифікація.

2. Нозологічні форми з різними провокуючими факторами

(лікарські засоби, їжа, клімат).

2. Професійні хвороби, як екогенетичні у разі малих доз.

3. Оцінка професійної придатності з екогенетичної точки

зору.

2. Спадкові фактори схильності до інфекційних захворювань.

3. Спадковообумовлені патологічні реакції на різні лікарські засоби.

Екогенетика — розділ генетики, що вивчає вплив факторів середовища мешкання на спадковість. Будь-який організм розвивається і існує в тісній взаємодії з навколишнім середовищем. Реакція людського організму на різні агенти навколиш­нього середовища є предметом екогенетики. Концепція екогенетики вперше була запро­понована Брюером в 1971 р.

Екогенетика вивчає 2 типи ефектів:

1) зміну прояву дії визначених алелей при впливі на організм специфічних факторів — екогенетичні синдроми;

2) зміну генетичного матеріалу під дією факторів зовнішнього середовища (індукований мутагенез).

Впродовж еволюції середовище мешкання людини поступово змінювалося. До цих змін організм пристосовувався за рахунок широкої норми реакції, з одного боку, і зміни генотипів в результаті мутацій і подальшого відбору, з іншого боку. В процесі еволюції виникла відносна відповідність умов середовища і видових характеристик людини.

У популяціях під впливом відбору сформувався широкий спадковий поліморфізм ге­нів, що забезпечують взаємодію з середовищем. Не менше 25 % генів, що детермінують антигени, ферменти, рецептори, представлено поліморфними системами, які мають більш ніж 2 алелі. Багато які з них розповсюдились у певних популяціях через якусь се­лективну перевагу, інші — в результаті дрейфу генів. Частина з них не виявляється фенотипічно.

Сучасний період характеризується великим темпом і інтенсивністю зміни середовища мешкання. У навколишнє середовище надходить величезна кількість хімічних речовин, які входять до складу продуктів (смакові добавки, консерванти, барвники та ін.), пред­метів побутової хімії, є відходами виробництва. З багатьма з них людина в процесі ево­люції не зустрічалася. У зв'язку з появою нових факторів середовища гени, які були та­кими, що «мовчать», у колишніх умовах, починають виявлятися фенотіпічно в нових умовах і піддаються дії природного відбору.

У деяких випадках ці реакції можуть бути патологічними і обумовлюють так звані екогенетичні хвороби.

Екогенетичними патологічними реакціями, або екогенетичними хворобами називаються генетично обумовлені патологічні реакції на фактори навколи­шнього середовища. Потенційно токсичні фактори навколишнього середо­вища діють не на все населення, а тільки на його частину, генетично схильну до такої дії.

Приклади екогенетичних патологічних реакцій

Фактори зовнішнього середовища	Генетична схильність	Захворювання
УФ-промені	Дефекти ферментів репара­ції ДНК	Рак шкіри
Пил	Дефіцит антитрипсину	Емфізема легенів
Харчові агенти
Кінські боби	Дефіцит Г6ФДГ	Фавізм
Сіль	Дефект К-Nа насоса	Гіпертонія
Молоко	Дефіцит лактази	Непереносність лактози
Жири	Гіперхолестеринемія	Атеросклероз
Шоколад	Зниження активності моно-	Мігрень
	аміноксидази
Алкоголь	Атипова алкогольдегідро-геназа	Алкоголізм