127. Образование и транспорт триглицеридов в организме.
Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальметиновой и олеиновой). Путь биосинтеза в тканях протекает через образование глицерол-3-фосфата как промежуточного соединения. В почках, а также втенках кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется АТФ с образованием глицерол-3-фосфата: глицерин+АТФ – L-глицерол-3-фосфат + АДФ. В жировой ткани и мышцах вследствие очень низкой активности глицеролкиназы образование г-3-ф в основном связано с гликолизом или гликогенолизом. В процессе гл. распада глюкозы образуется диоксиацетонфосфат, который в присутствии цитоплазматической НАД-зависимой глицеролфосфатдегидрогеназы способен превращаться в глицерол-3-фосфат. В печени же наблюдается оба пути образования г-3-фосфата. Образовавшийся тем или иным путём г-3-ф ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты. В результате образуется фосфатидная кислота: Г-3-ф + ацил-КоА – фосфатидная кислота. Если идёт синтез триглицеридов, то происходит дефосфорилирование фосфатидной кислоты с помощью специфической фосфатазы и образование 1,2-диглицерида. Завершается процесс биосинтеза триглицеридов этерификацией образовавшегося 1,2-диглицерида третьей молекулой ацил-КоА.
Холестерол: источники, транспорт, утилизация. Гиперхолестероемия: причины, связь с холестерозом, биохимия атеросклероза, биохимические основы лечения гиперхолестеролэмии и атеросклероза.
Холестерол. На долю холестерола приходится основная масса липоидов (до 140 г) в тканях человека. Наиболее богаты холестеролом миэлиновые мембраны. Часть холестерола содержится в форме эфиров жирных кислот (депонированная или транспортные формы).
Функции холестерола: 1) структурный компонент клеточных мембран, 2) предшественник в синтезе других стероидов (гормонов, витамина Д, желчных кислот).
Источники холестерола: пища животного происхождения и биосинтез.
Биосинтез холестерола осуществляется на основе ацетил-КоА. Один из промежуточных продуктов — β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, кроме того следует назвать сквален и ланостерин. Пополнение фонда холестерола происходит за счет биосинтеза (около 1 г в сутки) и поступления из кишечника (0,3 г в сутки). Около 80% холестерола синтезируется в печени, около 10 в клетках кишечника около 5% в клетках кожи. Регулируется синтез холестерола по принципу обратной отрицательной связи: холестерол угнетает синтез фермента, катализирующего образование мевалоновой кислоты. Если содержание холестерола в пище превышает 1-2 г/ сут., синтез практически прекращается.
Роль гиперхолестеролэмии в возникновении осложненного холестериноза (атеросклероза) имеет достаточно подтверждений. К факторам риска относят повышенное артериальное давление, курение, гипертриглицеридемию и стрессы различного происхождения. Лица с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 ммоль/л с малой частотой ИБС устойчивы к этим факторам риска. 5,2 – 9 ммоль/л имеют решающее значение в возникновении атеросклеротичсеких изменений. Выше 9,0 – 100% беспонтово.
Начальный механизм атеросклероза – проникновение липопротеидов или продукта их деградации, богатых холестеролом или его эфирами, через эндотелий в субэндотелиальное пространство.
Ведущее биохимическое проявление атеросклероза — отложение холестерола в стенках артерий. Главная причина отложений — гиперхолестеролемия на фоне повреждений эндотелия, вызванных гипертонией, воспалительными процессами, повышенной свертываемостью крови, воздействием токсических веществ. В отложения холестерола в стенке артерий диффундирует холестерол из липопротеинов и хотя диффузия двусторонняя, преобладает движение к сосудистой стенке, что увеличивает отложения. Однако местные изменения не единственая причина развития атеросклероза. Заболевание — результат нарушения чрезвычайно сложной биохимической системы. Она включает в себя синтез холестерола, его обмен, транспорт и выведение, формирование липопротеинов, их катаболизм, рецепцию липопротеинов клетками. Нарушение в любом участке этой системы может привести к гиперхолестеролемии и отложению холестерола в стенках сосудов.
Так, значительный избыток холестерола в питании, хотя и ведущий к замедлению и блокаде биосинтеза холестерола в печени и стенке кишечника, может явиться причиной гиперхолестеролемии.
Основной источник холестерола для не синтезирующих его тканей — ЛПНП. Поглощение клеткой холестерола из ЛПНП включает такие этапы.
1. Связывание ЛПНП с рецепторами плазматических мембран клеток (в том числе клеток сосудистой стенки).
2. Поглощение комплекса рецептор-ЛПНП клеткой путем эндоцитоза.
3. Слияние комплекса с лизосомами и гидролиз этерифицированного холестерола с образованием свободного холестерола.
4. Использование холестерола в биосинтезе мембран или запасание в клетке.
Если в клетке накоплен избыток холестерола, новые рецепторы не образуются, и клетки теряют способность поглощать холестерол из крови. При наследственном отсутствии или дефиците рецепторов общее содержание холестерола и ЛПНП в крови заметно возрастает и это приводит к тому, что холестерол откладывается в различных тканях.
Причиной наследственной гиперхолестеролемии может быть и нарушение переноса комплекса рецептор-ЛПНП внутрь клетки. Повидимому, существуют и нарушения других механизмов метаболизма холестерола.
. Важнейшие фосфолипиды, биосинтез, биологическая роль. Сурфактант.
К этому классу сложных липидов относится глицерофосфолипиды и сфинголипиды. Глицерофосфолипиды явялются производными фосфатидной кислоты: в их состав входят глицерин, жирные кислоты, фосфорная кислота и обычно азотсодержащие соединения. Характерно, что одна часть их молекулы обнаруживает резко выраженную гидрофобность, тогда как другая часть гидрофильна благодаря отрицательному заряду остатка фосфорной кислоты и положительному заряду одного из радикалов. Существует несколько подклассов: фосфатидилхолины, фосфотидилэтаноламины, фосфатидиламины, фосфатидилсерины и др. Сфингомиелины являются наиболее распространёнными сфинголипидами. Находятся в мембране животных и растительных клеток. Особенна богата ими нервная ткань, обнаружены в почках, печени и других органов. При гидролизе они образуют одну молекулу жирной кислоты, одну молекулу ненасыщенного аминоспирта сфингозина, одну молекулу азотистого основания. Синтез локализован главным образом в эндоплазматичеческой сети клетки. Сначала фосфатидная кислота в результате обратимой реакции с цитидинтрифосфатом (ЦТФ) превращается в цитидинфосфат-диглицерида (ЦДФ-диглицерид). Затем в последующих реакциях, каждая из которых катализируется соответствующим ферментом, цитидинмонофосфат вытесняется из молекулы ЦДФ-диглицеида одним из двух соединений – серином или инозитом, образуя фосфатидилсерин или фосфатидилинозит, или 3-фосфатидил-глицерол-1-фосфат. В свою очередь фосфатидилсерин может декарбоксилироваться с образованием фосфатидилэтаноламина, который является предшественником фосфатидилхолина. В результате последовательного переноса трех метильных групп от трёх молекул S-аденозилметионина к аминогруппе остатка этаноламина образуется фосфатидилхолин. Существует ещё один путь синтеза фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина в клетках животных. В этом пути также используется ЦТФ в качестве переносчика, но не фосфатидной кислоты, а фосфорилхолина или фосфорилэтаноламина.
Всасывание продуктов переваривания липидов в тонком кишечнике. Ресинтез липидов в энтероцитах и его биологическое значение. Гепатоэнтеральная циркуляция желчных кислот. Основные пути превращений хиломикронов.
Всасывание продуктов гидролиза липидов в тонком кишечнике. ресинтез жиров
Образование смешанных мицелл и всасывание продуктов гидролиза
Продукты гидролиза липидов - жирные кислоты с длинным углеводородным радикалом, 2-моноацилглицеролы, холестерол, а также соли жёлчных кислот образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы, а гидрофильные - наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки. Стабильность мицелл обеспечивается в основном солями жёлчных кислот. Мицеллы сближаются со щёточной каймой клеток слизистой оболочки тонкого кишечника, и липидные компоненты мицелл диффундируют через мембраны внутрь клеток. Вместе с продуктами гидролиза липидов всасываются жирорастворимые витамины A, D, Е, К и соли жёлчных кислот. Наиболее активно соли жёлчных кислот всасываются в подвздошной кишке. Жёлчные кислоты далее попадают через воротную вену в печень, из печени вновь секретируются в жёлчный пузырь и далее опять участвуют в эмульгировании жиров. Этот путь жёлчных кислот называют "энтерогепатическая циркуляция". Каждая молекула жёлчных кислот за сутки проходит 5- 8 циклов, и около 5% жёлчных кислот выделяется с фекалиями.
Всасывание жирных кислот со средней длиной цепи, образующихся, например, при переваривании липидов молока, происходит без участия смешанных мицелл. Эти жирные кислоты из клеток слизистой оболочки тонкого кишечника попадают в кровь, связываются с белком альбумином и транспортируются в печень.
Ресинтез жиров в слизистой оболочке тонкого кишечника
После всасывания продуктов гидролиза жиров жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника включаются в процесс ресинтеза с образованием триацилглицеролов (рис. 8-16). Жирные кислоты вступают в реакцию этерификации только в активной форме в виде производных коэнзима А, поэтому первая стадия ресинтеза жиров - реакция активации жирной кислоты:
HS КоА + RCOOH + АТФ → R-CO ~ КоА + АМФ + Н4Р2О7.
Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой (тиокиназой). Затем ацил~КоА участвует в реакции этерификации 2-моноацилглицерола с образованием сначала диацилгли-церола, а затем триацилглицерола. Реакции ресинтеза жиров катализируют ацилтранеферазы.
В реакциях ресинтеза жиров участвуют, как правило, только жирные кислоты с длинной углеводородной цепью. В ресинтезе жиров участвуют не только жирные кислоты, всосавшиеся из кишечника, но и жирные кислоты, синтезированные в организме, поэтому по составу ре-синтезированные жиры отличаются от жиров, полученных с пищей. Однако возможности "адаптировать" в процессе ресинтеза состав пищевых жиров к составу жиров организма человека ограничены, поэтому при поступлении с пищей жиров с необычными жирными кислотами,
385
Рис. 8-16. Ресинтез жиров в клетках слизистой оболочки тонкой кишки.
например бараньего жира, в адипоцитах появляются жиры, содержащие кислоты, характерные для бараньего жира (насыщенные разветвлённые жирные кислоты). В клетках слизистой оболочки кишечника происходит активный синтез глицерофосфолипидов, необходимых для формирования структуры липопротеинов - транспортных форм липидов в крови.
Образование хиломикронов
Жиры, образовавшиеся в результате ресинтеза в клетках слизистой оболочки кишечника, упаковываются в ХМ. Основной апопротеин в составе ХМ - белок апоВ-48. Этот белок закодирован в том же гене, что и белок ЛПОНП - В-100 (табл. 8-5), который синтезируется в печени. В кишечнике в результате посттранскрипционных превращений "считывается" последовательность мРНК, которая кодирует только 48% от длины белка В-100, поэтому этот белок называется апоВ-48. Белок апоВ-48 синтезируется в шероховатом ЭР и там же гликозилируется. Затем в аппарате Гольджи происходит формирование ХМ, называемых "незрелыми". По механизму экзоцитоза они выделяются в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через главный грудной лимфатический проток попадают в кровь. В лимфе и крови с ЛПВП на ХМ переносятся