Метаболизм лекарств в печени

Считается, что примерно 2% всех случаев желтух у госпитализированных боль­ных - лекарственного происхождения.

Фазы метаболизма лекар­ственных препаратов в печени

• Первая фаза представляет собой связанные с цитохромом Р₄₅₀ окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют ле­карства.

• Вторая фаза включает конъюгацию лекарств водорастворимыми вещества­ми, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион.

Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При забо­леваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Цитохром Р₄₅₀ принадлежит к семейству гемопротеинов и локализован в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме. Несмот­ря на обычно детоксицирующее действие цитохрома Р₄₅₀, в процессе метаболиз­ма лекарств в результате микросомального окисления образуются токсические компоненты, такие как свободные радикалы. Если они не подвергаются дальней­шему метаболизму, то могут связываться с клеточными белками, а также стимулировать перекисное окисление липидов мембран.

Конъюгация с глутатионом ус­коряется ферментами цитоплазмы, глутатион-S-трансферазами, которые играют важную роль в детоксикации электрофильных компонентов, образующихся при участии системы цитохрома Р₄₅₀.

Чаще всего к процессам биотрансформации в печени относятся глюкуронидация и сульфатация при помощи ферментов микросомальной уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы и цитозольной сульфотрансферазы соответственно.

Воздействие лекарственных препаратов на ферменты, участвующие в метабо­лизме лекарств, стимулирует активность этих ферментов. Такая активация может быть клинически значимой, если в результате реакции ферменты индуцируют об­разование токсических метаболитов. Например, хроническое воздействие алкого­ля приводит к активации цитохрома Р₄₅₀, который окисляет ацетаминофен до ток­сических продуктов, чем объясняется повышенная чувствительность алкоголиков к токсическому воздействию ацетаминофена.

При систематическом приеме многих лекарств их действие на организм ослабляется, и продолжения лечения приходится увеличивать дозу. Снижение эффективности лекарства может происходить вследствие увеличения скорости микросомального окисления и реакций конъюгации.

Некоторые лекарства и другие чужеродные сое­динения индуцируют синтез цитохрома Р₄₅₀ и ферментов, ката­лизирующих реакции конъюгации. В частности, хорошим индук­тором оказался фенобарбитал. По этой причине он нашел при­менение для предупреждения и лечения желтухи новорожденных. При угрозе желтухи матери перед родами и ребенку сразу после рождения начинают вводить небольшие дозы фенобарбитала; вследствие индукции синтеза ферментов обезвреживающая спо­собность печени увеличивается быстрее и концентрация билирубина в крови не достигает высоких величин.

Желчегонные препараты

Нормализация желчеобразующей функции печени проводится по двум направлениям: первое ‑ нормализация собственно желчеобразования и второе ‑ нормализация желчеоттока.

Для усиления желчеобразования применяют препараты, которые стимулируют желчеобразование гепатоцитом прямо, обычно "раздражая" его при выведении молекулы лекарственного вещества. Так действуют многие растительные желчегонные (бессмертник, пижма), препараты желчных кислот (хологон, холензим), некоторые синтетические препараты (циквалон, никодин), синтетический фрагмент кишечного гормона холецистокинина. Второй подход ‑ рефлекторная стимуляция секреции желчи при раздражении чувствительных рецепторов слизистой двенадцатиперстной кишки в области сфинктера Одди. Так действуют высокие концентрации осмотически активных, не всасывающихся в кишечнике солей (сульфат магния), масла, отчасти также препараты желчных кислот.

Для усиления желчеоттока обычно применяют два подхода. Первый ‑ снятие влияния парасимпатической нервной системы на тонус желчных протоков и сфинктера Одди, обычно ‑ путем блокады М-холинорецепторов парасимпатических ганглиев. Второй подход ‑ применение препаратов, прямо действующих расслабляюще на гладкие мышцы желчевыводящих путей (спазмолитиков). Многим желчегонным присущи оба желчегонных механизма ‑ они усиливают и образование и отток желчи.

Поскольку следствием нарушения желчеобразовательной функции печени является стеаторея, для ее ликвидации применяется заместительная терапия препаратами, содержащими обычно комплекс эмульгаторов и ферментов (нигедаза, панзинорм). В необходимых случаях требуется заместительная терапия жирорастворимыми витаминами (А, Д, Е, К) и комплексными препаратами витаминов и микроэлементов (эссенциале), всасывание которых или образование кишечной микрофлорой страдает при стеаторее.

4. Геморрагический и анемический синдромы при печеночной недостаточности. Фармакологическая коррекция.