Фармакологическая характеристика препаратов

I. Средства, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина: леводопа.

Леводопа (L-ДОФА) – левовращающий стероизомер диоксифенилаланина, является предшественником дофамина. Дофамин не проходит через ГЭБ, поэтому при попадании в периферическую циркуляцию не оказывает никакого эффекта при паркинсонизме. В мозг проникает метаболический предшественник дофамина (леводопа), который там декарбоксилируется до дофамина. Дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма.

Фармакокинетика.

Леводопа быстро всасывается из тонкого кишечника, максимальная концентрация препарата в крови через 1-2 часа после приема препарата. Но только 1-3 % принятого препарата попадает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально при участии периферической ДОФА-декарбоксилазы до дофамина, который не проходит через ГЭБ. При сочетании леводопы с ингибиторами этого фермента (бенсеразид, карбидопа) периферический метаболизм препарата (в кишечнике, печени, почках) замедляется и большее количество ДОФА попадает в мозг. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы.

Мадопар – препарат, содержащий L-ДОФА и ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы - бенсеразид.

Синемет (наком) – препарат, содержащий L-ДОФА и ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы - карбидопа.

Комбинация леводопы с бенсеразидом или карбидопой повышает эффективность препарата, устраняет или уменьшает его побочные эффекты.

Побочные эффекты леводопы:

• Желудочно-кишечный тракт: анорексия, тошнота, рвота

• Сердечно-сосудистая система: аритмии (тахикардия, желудочковые экстрасистолии); ортостатическая гипотензия; при приеме очень высоких доз – гипертензия

• Двигательные нарушения (дискинезии) (при длительной терапии)

• ЦНС: депрессии, нарушение сознания, бред, галлюцинации, эйфория

• Другие (отмечаются реже): гематологические нарушения, нарушение функции печени, обострение подагры.

2. Средства, стимулирующие дофаминовые д2- рецепторы

Агонисты дофаминовых рецепторов играют важную роль при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона эти препараты целесообразно применять совместно с леводопой. Комбинированная терапия позволяет снизить дозу леводопы на 10-30 %.

Эрголиновые препараты: бромокриптин (парлодел) и перголид (пермакс) –производные алкалоидов спорыньи, являются агонистами Д2-рецепторов.

Бромокриптин – селективный агонист Д2-рецепторов; перголид – неселективный агонист Д1- и Д2- рецепторов.

Препараты обладают отчетливой противопаркинсонической активностью; тормозят продукцию пролактина и гормона роста. Назначаются внутрь, биодоступность их низкая: большая часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера.

Побочные эффекты:

• Желудочно-кишечный тракт: анорексия, тошнота, рвота (их можно уменьшить при приеме препарата с едой)

• Сердечно-сосудистая система: часто – ортостатическая гипотензия (в начале терапии); вазоспазм пальцев (обратим при уменьшении дозы препарата); возможны аритмии (прием препарата необходимо прекратить)

• Дискинезии: аномальные движения, сходные с таковыми при приеме левадопы

• Психические нарушения: нарушение сознания, галлюцинации, бред

• Другие побочные эффекты: бессонница, легочные инфильтраты, эритромелалгия (эритромелалгия: покраснение, болезненность и припухлость конечностей, которые исчезают после отмены препарата).

Неэрголиновые препараты: прамипексол (мирапекс), ропинирол – агонисты Д2- иД3- рецепторов. Это сильные противопаркинсонические средства. Благодаря структурным отличиям от алкалоидов спорыньи они не обладают такими побочными эффектами, как эритромелалгия, вазоспазм, образование легочных инфильтратов. Препараты по эффективности превосходят бромокриптин, назначают больным в качестве монотерапии с заболеванием средней степени тяжести, а при более тяжелом течении болезни – в комплексе с леводопой.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, повышенная утомляемость, бессонница или сонливость, периферические отеки, тошнота, дискинезия, нарушение сознания.

3. Ингибиторы МАО В. Выделяют два типа монаминооксидазы. Тип А метаболизирует норадреналин и серотонин, тип В – дофамин.

Селегилин (депренил) – селективный ингибитор моноаминооксидазы В, тормозит инактивацию дофамина. Следовательно, он усиливает и пролонгирует антипаркинсонический эффект леводопы. Поэтому селегилин используют как дополнение к терапии у пациентов при низкой эффективности леводопы. При монотерапии препарат имеет минимальный антипаркинсонический эффект.

Селегилин обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, он уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты: галлюцинации, бессонница или сонливость, нарушение речи, походки, диплопия, гипотензия, аритмии.