3.5. Как плод получает глюкозу от своей матери?

Глюкоза достигает плод, проникая через плаценту. В табл. 3.2 представлены значения концентрации глюкозы у овцы и ее плода в течении трехчасового периода. Эксперимент был выполнен Виддасом (W.F. Widdas).

Таблица 3.2

Концентрация глюкозы у матери и плода в эксперименте на овцах

Время (в мин.)	Концентрация глюкозы у матери	Концентрация глюкозы у плода	Разность
30	528	185	343
60	344	169	175
90	280	150	130
120	228	132	96
150	183	113	70
180	157	91	66

Все величины в таблице выражаются в мг/100мл.

Плацента является мембраной и поток глюкозы через нее будет пропорционален разности концентраций ( ). Как легко видеть из последнего столбца табл. 3.2 поток глюкозы должен уменьшаться со временем. Однако, Виддас обнаружил, что поток глюкозы оставался почти постоянным в интервале времени от 30 до 150 минут. Таким образом, простейшая модель квазистационарного диффузионного переноса через мембрану не может объяснить экспериментальные данные. Следовательно, необходима другая модель. Будем двигаться от биохимии. Хорошо известно, что практически все биохимические реакции являются каталитическими и в роли катализаторов выступают ферменты.

Для ферментативного катализа обычно справедливо следующее утверждение: концентрация фермента намного меньше, чем концентрация всех остальных веществ, участвующих в процессе. (Это важное обстоятельство будет использовано нами далее).

Виддас предположил, что проникновение глюкозы через плаценту происходит только в присутствии (и при участии) соответствующего фермента. Другими словами, молекулы глюкозы нуждаются в некотором транспорте, которым являются молекулы фермента, для того чтобы пройти через плаценту.

В соответствии с этой гипотезой глюкоза проходит через плаценту в виде ферментативного комплекса «глюкоза-фермент». Пусть – концентрация этого комплекса со стороны матери и – со стороны плода. Тогда поток глюкозы на единицу поверхности плаценты от матери к плоду опишется следующим образом:

, (3.37)

где – коэффициент массообмена, – толщина плаценты.

Нам теперь остается найти, как зависит от концентрации глюкозы.

Будем считать, что комплекс «фермент-глюкоза», обозначаемый далее как , формируется в процессе реакции, в ходе которой глюкоза превращается в некоторый продукт . Буквой будем обозначать несвязанный фермент. Эта реакция символически может быть представлена в следующем виде

(3.38)

Первая стадия этой реакции обратимая, в то время как вторая стадия практически необратима.

Введем обозначения: – суммарная концентрация связанной и несвязанной формы фермента ( ); – суммарная концентрация глюкозы в связанной и несвязанной форме; – концентрация связанной глюкозы и – концентрация продукта.

Далее, концентрация свободного фермента равняется разности ( ) и концентрация свободной глюкозы равняется разности ( ).

В соответствии с законом действующих масс (закон Гульдберга-Вааге) для скорости химической реакции запишем следующую систему обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка

(3.39)

где – константы скорости первой стадии механизма, соответственно, для

прямой и обратной реакции; – константа скорости прямой реакции для

второй стадии ( , так как вторая стадия необратима).

С учетом законов сохранения и стехиометрии процесса система (3.39) эквивалентна следующей системе:

(3.40)

где

. (3.41)

Задавая начальные значения и , для системы (3.40) получаем обычную задачу Коши. Поскольку второе уравнение системы (3.40) нелинейно, она не может быть проинтегрирована в аналитическом виде.

Общий подход к решению таких систем хорошо известен: необходимо использовать численные методы решения задачи Коши для систем обыкновенных дифференциальных уравнений. Как уже отмечалось во второй главе, наиболее распространенным стандартным методом является метод Рунге-Кутты четвертого порядка.

Остановимся на некоторых особенностях современных реализаций метода. Во-первых, читатель, даже квалифицированный, вряд ли быстро сумеет написать качественную программу. Современные программы, являющиеся составными частями общематематических пакетов, помимо решения систем уравнений, осуществляет также адаптивный выбор шага и контроль точности. В случае необходимости написать собственный код лучше всего найти в литературе реализацию современного варианта метода Рунге-Кутты четвертого порядка с открытым кодом. Мы рекомендовали бы в качестве первого выбора алгоритм Розенброка неявного метода Рунге-Кутты. Остановимся на одной особенности систем ОДУ, с которой приходится сталкиваться при моделировании химических систем. Это так называемая жесткость системы ОДУ. Жесткость является свойством математической задачи, а не численного алгоритма и непосредственно связана с одновременным протеканием в моделируемой системе очень быстрых и очень медленных процессов. Мы не будем давать определение коэффициента жесткости системы. Заметим лишь, что он определяется отношением характерных времен самого медленного процесса и самого быстрого процесса, и чем он больше, тем задача жестче. Для задач химической кинетики не редкость, когда коэффициент жесткости достигает миллионов. Самое важное из того, что нужно знать о жестких системах, заключается в следующем: стандартный явный метод Рунге-Кутты четвертого порядка и родственные ему методы абсолютно непригодны для решения жестких систем и необходимо использовать иные алгоритмы, в частности (если не требуется слишком высокой точности решения), алгоритм Розенброка.

Не останавливаясь более на численном решении задачи Коши для системы (3.40), продолжим ее анализ.

Рассмотрим поведение траектории системы на фазовой плоскости , . Из второго уравнения системы (3.40) вытекает, что на ветви гиперболы, определенной равенством

. (3.42)

Таким образом, любое решение системы (3.40) пересекает гиперболу (3.42) горизонтально. Выше гиперболы , ниже гиперболы . Соответствующие построения представлены на рис. 3.6.

Рис. 3.6. Фазовый портрет системы (3.40)

В начальный момент весь фермент свободен и , , . Если начальное значение велико (точный смысл этого высказывания мы установим ниже), то система быстро оказывается в окрестности гиперболы (3.42), пересекает ее горизонтально, а затем медленно дрейфует в окрестности этой гиперболы, оставаясь все время выше, но направляясь к .

Таким образом, мы получаем следующий результат: почти все время, за исключением лишь малого начального интервала, состояние системы почти точно описывается равенством (3.42). Это означает, что система находится в квазиравновесном состоянии. Предположим, что для рассматриваемой модели (3.42) выполняется. Тогда концентрация комплексов «фермент-глюкоза» выражается через полную концентрацию глюкозы (в связанном и в несвязанном виде) как

. (3.43)

На практике обычно .

Тогда мы вместо (3.43) получим простое уравнение

. (3.44)

Теперь мы сможем точно сформулировать, что значит большое начальное значение концентрации глюкозы . Для этого введем следующие безразмерные величины

(3.45)

Отметим, что переход к безразмерным величинам очень часто используется при моделировании реальных систем и зачастую существенно уменьшает объем вычислений и облегчает анализ построенной задачи.

С учетом обозначений (3.45) система (3.40) перепишется в следующем виде:

(3.46)

Если мало и мы можем пренебречь членами, содержащими во втором уравнении системы (3.46), то мы получаем

. (3.47)

Легко убедиться, что (3.47) есть безразмерная форма записи уравнения (3.44). Таким образом, утверждение о большом значении начальной концентрации глюкозы означает выполнение следующего неравенства

, (3.48)

что всегда справедливо в условиях эксперимента Виддаса.

Переходя от молярной концентрации глюкозы к массовой , где – молярная масса глюкозы, получим

, (3.49)

где – константа. В рамках нашей улучшенной модели транспорта глюкозы от матери к плоду через плаценту получаем для потока следующее выражение:

. (3.50)

При высоких концентрациях глюкозы, т.е. , разлагаем выражение в скобках в правой части (3.50) в ряд Тейлора и, сохраняя первый член разложения, получаем

. (3.51)

Таким образом, поток глюкозы в рамках гипотезы Виддаса оказывается пропорциональным не разности концентрации, а разности обратных концентраций. Из табл. 3.3 видно, что наша модель вполне адекватно описывает примерное постоянство потока в интервале от 30 до 150 минут.

Заметим, что в соответствии с исходной системой уравнений (3.39) выход конечного продукта будет определяться выражением:

. (3.52)

Таким образом, можно говорить, что скорость ферментативной реакции будет определяться следующим выражением, вытекающим из (3.52):

Таблица 3.3

Время (в мин)
30	0,35
60	0,30
90	0,31
120	0,32
150	0,35
180	0,46

, (3.53)

где и – молярная концентрация реагирующего вещества .

Уравнение (3.53) называется законом Михаэлиса-Ментена и константа – константой Михаэлиса-Ментена. Уравнение (3.53) очень часто встречается в биохимии. Его графическое представление показано на рис. 3.7.

Рис. 3.7. Зависимость скорости ферментативной реакции от концентрации субстрата (законом Михаэлиса-Ментена)

Как уже говорилось, следующая глава посвящена математическим моделям в биологии, которые во многих случаях могут с таким же правом быть отнесены к химическим моделям. Этот тезис подтверждается только что рассмотренной моделью, которую можно рассматривать как чисто химическую модель, а можно как биологическую.

Завершая главу, отметим, что, если бурное проникновение математики в физику произошло уже в ХVII веке, то с химией это произошло только в первой половине ХХ века. В настоящее время сформировалось целое направление математической или вычислительной химии. В подтверждение этих слов приведем название одного из наиболее высокорейтинговых журналов в области химии – Journal of Computational Chemistry (Журнал вычислительной химии).