9.6.7.5. Другие нарушения обмена при гестозе

Изменение липидного обмена заключается в повышении содержания общих липидов, свободных жирных кислот за счет насыщенных фракций; холестерина; уменьшении образования эфиров холестерина, ненасыщенных жирных кислот, снижении α-липопротеидов (дислипидемия), a также фосфолипидов. Это обусловливает развитие атероматоза артерий (первоначально в плаценте), утолщение стенок сосудов, их плазматическое пропитывание. Активируется перекисное окисление липидов (ПОЛ), снижается антиоксидантная защита. Продукты ПОЛ очень токсичны и повреждают мембраны клеток.

На нарушение углеводного обмена указывают появление патологических гликемических кривых и изменение спектра ферментов. Повышается или значительно снижается активность индикаторных ферментов у аминотрансфераз, щелочной фосфатазы.

В районах глубокого нарушения микроциркуляции прогрессируют кислородная задолженность, гипоксия, ацидоз. Усугубляются нарушения биосинтеза простагландинов, усиливаются адгезия и гиперагрегация тромбоцитов.

Нарушение белкового обмена. При физиологической беременности установлено относительно постоянное коллоидно-осмотическое давление крови, равное 280 мосмоль/кг. У беременных с преэклампсией происходит снижение онкотического давления крови в среднем до 255 мосмоль/кг.

Содержание общего белка и альбуминов с увеличением срока нормально протекающей беременности несущественно снижается, удерживаясь на уровне субнормальных величин.

При гестозе уменьшается концентрация сывороточных белков, как альбуминов, так и глобулинов. Содержание α- и β-глобулинов существенно меняется в сторону снижения количества мелкодисперсных фракций белков.

Установлено, что снижение общего белка и абсолютного количества альбуминов происходит одновременно с уменьшением ОЦК и появлением первых клинических признаков гестоза (жажда, снижение диуреза, патологическая прибавка массы тела, пастозность голеней).

9.6.8. Иммунная система

Иммунная система в организме человека играет защитную роль. Ее действие направлено на ликвидацию генетически чужеродных биологических структур, способных нарушить гомеостаз. Молекулярное «распознавание», «представление» антигена клеткам иммунной системы (Т- и В-лимфоцитам), оканчивается процессом взаимодействия и уничтожения чужеродного антигена, что составляет сущность иммунологической защиты.

Клеточный иммунитет осуществляется с помощью Т-лимфоцитов. По функциональному предназначению различают 3 основные группы Т-клеток:

Т_х — хелперы (помощники), которые помогают другим клеткам иммунной системы в генетическом контроле. Эти клетки синтезируют биологически активные вещества — лимфокины, которые необходимы для иммунологических реакций.

Т_с — супрессоры (подавляющие). Они как бы снижают интенсивность иммунологического взаимодействия. Основная их роль сводится к прекращению иммунологических реакций.

Т_к— киллеры (убийцы) разрушают клетки, так как обладают цитотоксическим действием.

Т-лимфоциты защищают организм человека от бактерий, вирусов, грибов, опухолевых агентов.

Начальный этап иммунного ответа начинается с процесса распознавания чужеродного антигена. Это осуществляется именно Т_х, но это возможно только в сочетании с антигенами комплекса гистосовместимости (HLA). Т_х осуществляют важную роль в гуморальном иммунитете, так как стимулируют гуморальный иммунный ответ. Т_с выполняют противоположную Т_х функцию в гуморальном иммунитете. Активированные Т_с подавляют активность Т_х, тормозят реакцию гуморального иммунитета. Нарушение функции Т_с может привести к отторжению плода как чужеродного трасплантата.

Гуморальный иммунитет осуществляется с помощью В-лимфоцитов. При необходимости уничтожить антигены, проникшие в кровь, В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют антитела (иммуноглобулины). Они связываются с антигенами и нейтрализуют их. Различают иммуноглобулины 5 классов.

IgM — первыми синтезируются, если в организм попал антиген. Обладают высокой биологической активностью, появляются во время первичной иммунной реакции.

IgG — активно продуцируются, если антиген попадает повторно. Обладают противовоспалительным действием, тормозят синтез IgM, проходят через плацентарный барьер.

IgA — главные в обеспечении местного иммунитета, защищают слизистые оболочки.

IgE — осуществляют аллергические реакции. Обладают высокой цитофильностью к базофилам и лаброцитам (тучным клеткам), вызывают немедленную гиперсенсибилизацию, участвуют в реакции анафилактического шока.

IgD — изучены мало.

Иммунологические реакции против трансплантата могут быть клеточного или гуморального типа. Это зависит от вида ткани. Так, при пересадке кожного лоскута его отторжение происходит путем активизации клеточного звена. А реакция на пересадку почки идет по гуморальному типу с образованием ИК. Эти особенности иммунной системы указывают, что гестоз развивается по типу активизации гуморального звена в ответ на проникновение органных плодовых антигенов (как мы предполагаем антигенов, обладающих тропностью к клеткам головного мозга).

Т-клетки (клеточный иммунитет) «распознают» антигены, состоящие из белковых молекул, а клетки гуморального иммунитета способны распознавать не только белковые компоненты, но и полисахариды и нуклеиновые кислоты. Для этого им не нужно звено «представления».

Еще раз следует подчеркнуть, что Т-лимфоциты клеточного звена «узнают» антигены, только если они экспрессированы на клеточной поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA), связывающего антигены и направляющего на него Т-лимфоциты.

Во время беременности происходит подавление активности клеточного звена иммунной системы, при этом выявлено, что субпопуляция Т_х снижается, а Т_с — повышается. Но самое главное заключается в том, что плацента не экспрессирует молекулы HLA, поэтому основное значение в защите материнского организма от чужеродных антигенов плода принадлежит гуморальному звену. Активность гуморального звена во время беременности не снижена.

Антитела (иммуноглобулины), продуцируемые гуморальным звеном иммунитета, для более прочного связывания с антигеном активируют еще одно звено — комплемент.

Комплемент (complement — дополнять) — это сложная система белков сыворотки крови. Они образуются в печени и секретируются макрофагами. Активация системы комплемента происходит в виде каскадной цепной реакции, которая в свою очередь управляется регуляторными белками. Активация системы комплемента происходит по типу ферментативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нерастворимых фрагментов и комплексов с различной биологической функцией. Белки системы комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. При попадании в кровь беременной женщины антигенов плода и образовании иммунного комплекса антиген — антитело происходит взаимодействие компонентов комплемента с образованием промежуточных продуктов, с повреждением мембран клеток-мишеней, лаброцитов, повышением сосудистой проницаемости. В конечном итоге формируется острое воспаление эндотелиального слоя сосудов и цитолиз ряда клеточных мембран.

В систему комплемента входит более 25 компонентов, из которых 9 (С1—С9) относятся к белкам. Центральное положение в системе комплемента занимает белок С3. Его сборка начинается с первого компонента С1, затем собираются С2 и С3. Эта активация начинается при наличии иммунных комплексов, которые по каким-то причинам не элиминировались в печени. В результате ряда взаимодействий иммунокомпетентных молекул может сформироваться «мембранатакующий» комплекс, состоящий из белков С5—С9. Комплекс направлен на повреждение мембраны антигена. Для этого образуются цилиндрические канальцы. Движение ионов К⁺, Na⁺, Ca²⁺ и воды по этим канальцам может вызвать отек клетки (вхождение Na⁺ и воды в клетку), а также нарушение ионного гомеостаза. При этом угнетается действие ионов Mg²⁺. Ионы магния, прикрывающие цилиндрические канальцы, устраняются и поток ионов Са²⁺ устремляется внутрь клетки (клинически это проявляется гипертензией, отеком, повышением нервно-мышечной возбудимости и при далекозашедших нарушениях — судорожным синдромом).

Образование иммунных комплексов (антиген — антитело) в ответ на проникновение антигенов плода в материнский кровоток относится к нормальному иммунному ответу. На эритроцитах имеются рецепторы (CR1), которые связывают ИК с активированным до С3 комплементом. Эритроциты переносят их в печень, селезенку, где они распадаются и фагоцитируются звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. Комплемент способствует их растворению и связыванию. Но когда образуется много иммунных комплексов (в том числе небольших размеров), возникает затруднение в их элиминации.

Продукты активации комплемента вызывают сужение сосудов, к стенке которых прилипают циркулирующие иммунные комплексы. ЦИК индуцируют экспрессию молекул адгезии для тромбоцитов, лейкоцитов, гранулоцитов, макрофагов, которые высвобождают вторичные медиаторы и вызывают повреждение тканей и органов.

Циркулирующие, нефагоцитированные И К откладываются в тканях, прежде всего под ба-зальной мембраной, и вызывают острое (подострое) иммунное воспаление. В первую очередь повреждаются органы, богатые капиллярами (плацента, печень, почки, легкие). Появление антител (иммуноглобулинов) ко II типу коллагена базальных мембран эпителия почек, легких, печени, поджелудочной железы вызывает повреждение мембраны клеток этих органов и полиорганную недостаточность, нередко не совместимую с жизнью.

При длительном течении гестоза (длительное поступление органоспецифических антигенов плода в кровоток матери и накопление ЦИК в циркулирующей крови) в организме матери образуются аутоантитела IgG против рецепторов собственных клеток (блокада рецепторов, гипорецепторность, прямое разрушение рецепторов антителами, что нарушает функцию органа). Возможно образование специфических антител к плаценте и отторжение ее как чужеродного трансплантата. Блокада рецепторов или гипорецепция нарушают взаимодействие клетки с гормонами, медиаторами и другими регуляторами клеточной функциональной активности.

В антигенном отношении мать и плод несовместимы. Но беременность в большинстве случаев развивается нормально и заканчивается рождением здорового ребенка.

Первоначально такой «иммунологический парадокс» объясняли незрелостью антигенов плода. Но потом было доказано, что собственные антигены появляются у плода рано, еще в эмбриональном периоде развития (3—9 нед гестации). Следующая гипотеза объясняла «иммунологический парадокс» иммунологической толерантностью организма матери. Однако выяснено, что клеточный иммунитет у беременной женщины действительно снижен, но не до такой степени, чтобы не реагировать на инфекцию. В течение первой половины беременности элементы плода (клетки кожного эпителия, клетки крови) проникают к матери, но они не вызывают осложнения типа гестоза.

Изоиммунизация (появление антител) у резус-отрицательной женщины резус-положительными эритроцитами плода заканчивается развитием гемолитической болезни у плода и новорожденного. Изоиммунизация лейкоцитарными антигенами приводит к изоиммунной нейтропении, а изоиммунизация тромбоцитарными антигенами—к изоиммунной тромбоцитопенической пурпуре у новорожденного.

В настоящее время существование «иммунологического парадокса» объясняют следующие факторы.

▲ Особенность строения плацентарного барьера. Кровь матери и плода не смешивается, но ткани хориона, который имеет плодовое происхождение, непосредственно соприкасаются с материнской кровью. Как говорят: «ворсины плаценты купаются в крови матери».

▲ К плоду проникают некоторые антигены матери, стимулирующие рост и функциональную активность ряда органов, а также антитела (в первую очередь иммуноглобулины), защищающие плод от действия проникшей к нему инфекции.

▲ Органные антигены плода при нормальном развитии беременности не проникают к матери.

▲ Трофобласт маскирует антигены плода особыми мукопротеидами (фибриноид, сиаломуцин, серомукоид).

▲ На плаценте (синцитиотрофобласте) не экспрессированы классические молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA); экспрессированы только те молекулы HLA, которые нужны для защиты матери от инфекции.

▲ Клетки плаценты продуцируют несколько высокоактивных иммуносупрессивных цитокинов (ТФР, ИЛ).

▲ Предполагается, что матка, мозг, передняя камера глаза относятся к так называемым привилегированным местам, где реакции отторжения не происходит, а плод защищен от иммунологической атаки. Беременность не отторгается клеточным иммунитетом, как отторгаются искусственно пересаженное сердце, почка, так как органы помещаются во внутреннюю среду организма, а плод защищен плацентой, децидуальной, хориальной и амниотической оболочками, а также толстыми стенками матки.

▲ Иммуносупрессивное действие оказывают плацентарные гормоны, кортикостероиды, а также синтезируемые плацентой белки беременности (альбумин, α-, β-, γ-глобулины, α₁-фетопротеин, α₂-гликопротеид и др.). Наиболее выраженное иммуносупрессивное действие оказывает хорионический гонадотропин и хориосоматотропин (плацентарный лактоген).

Однако во всех случаях, когда произошла изоиммунизация матери антигенами плода, возникают патологические проявления.

Плацента выполняет функцию иммунологического барьера не только в пределах матки, но и за ее границами. К концу беременности в кровоток матери в течение суток поступает до 100 000 клеток трофобласта. Они выполняют функцию адсорбирования в организме матери антител, которые вырабатываются против клеток плода. Адсорбция и разрушение аллоантител способствуют нормальному развитию плода. Но если в организме матери накапливаются антитела против антигенов плаценты, что имеет место при гестозе, может произойти преждевременная отслойка плаценты. Это осложнение нередко сопутствует тяжелому гестозу.

Следует подчеркнуть, что появление антиплацентарных антител сопровождается повышением проницаемости плаценты для нейроспецифических белков плода, что возможно только во второй половине беременности и соответствует времени развития мозга плода (точнее, полей новой коры).

Среди факторов, защищающих беременность, определенная роль принадлежит блокирующим факторам материнской сыворотки. Они подавляют клеточное звено иммунитета.

Таким образом, биологический феномен «иммунологического парадокса» во время беременности защищен многими механизмами, которые неоднократно дублируются. При позднем токсикозе (гестозе) происходит изменение клеточного и гуморального иммунитета, изменяется соотношение субпопуляций Т_х и Т_с в сторону повышения продукции первых и снижения количества вторых. Повышаются продукция и концентрации иммуноглобулинов (антител) в сыворотке крови матери.