Главный комплекс тканевой совместимости человека (hla)

Система генов тканевой совместимости человека (Human Leukocyte Antygen - HLA) является одной из наиболее полиморфных генетических систем, выполняющей в организме человека ряд функций. Важнейшими из них являются генетический контроль иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза, нарушение которых лежит в основе таких патологических процессов, как аутоиммунные заболевания и развитие опухолей. [1] Исследование полиморфизма системы HLA является одним из наиболее эффективных подходов к изучению структуры и функции главного комплекса гистосовместимости человека. Необходимость таких научных работ обусловлена, в том числе и тем фактом, что без полного представления о строении системы генов тканевой совместимости невозможно успешное развитие клинической трансплантологии. Особенно это касается пересадки аллогенного костного мозга.

Обеспечивая регуляцию иммунного ответа, система HLA (главный комплекс гистосовместимости человека) осуществляет генетический контроль взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных (в том числе измененных собственных) клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и, в целом, обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Многообразие указанных функций обеспечивается особенностями строения главного комплекса гистосовместимости. [4] Одна из этих особенностей - экстремальный аллельный полиморфизм комплекса генов HLА, являющийся "мощным механизмом вариабельности и естественного отбора" человека как вида, - позволяет ему противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов.[3]

Следует отметить, что одним из вопросов, интенсивно обсуждавшимся иммуногенетиками как в печатных изданиях, так и на заседаниях конгрессов, явился вопрос о целесообразности переименования системы HLA в "Главный комплекс генов иммунного ответа человека". Однако, хотя такое определение в значительно большей степени соответствует сегодняшним представлениям о данной генетической системе, решено было оставить старое "историческое" название - HLA, давно укоренившееся среди исследователей [3].

Ранее существовала возможность изучать полиморфизм HLA только на уровне белковых молекул (HLA - антигенов), экспонированных на мембранах клеток. В последние годы появилась возможность исследования HLA на качественно новом молекулярно-генетическом уровне при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Принципиальным отличием новых методов явилось использование в качестве объекта исследования непосредственно генетического материала (участков ДНК, определяющих аллельный полиморфизм системы HLA).

Несмотря на сравнительно короткий период изучения системы HLA, она является на сегодняшний день самой хорошо изученной генетической системой не только в геноме человека, но и у млекопитающих в целом [7]. Во многом этому способствовал беспрецедентно высокий уровень научной кооперации в исследовании HLA, где даже не принято патентование результатов. Один из основателей современной иммуногенетики Ж. Доссе в своей Нобелевской речи назвал изучение HLA самым ярким примером гуманитарного сотрудничества в истории человечества.

Организующей структурой проводимых исследований являются 3 - 4-летние программы так называемых международных рабочих совещаний по HLA (гистосовместимости) - МРСГ. Первое из них состоялось в 1954 году и в нем принимало участие несколько десятков человек. В последних заседаниях МРСГ (16-е международное рабочее совещание прошло в Страсбурге в марте 2002 года) участвовали сотни научных коллективов, объединенные в разделы единой программы и использующие единые сертифицированные оргкомитетом методы исследования и реактивы [9]. Развитию и интенсификации этих исследований способствует организация национальных (Американское, Британское и Французское общества гистосовместимости и иммуногенетики) и международных (Европейская федерация иммуногенетиков) организаций, насчитывающих в своих рядах тысячи исследователей, а также создание специализированных периодических международных научных изданий, таких как Tissue Antigens, European Journal of Immunogenetics, Human Immunology и других [9]. Результатом этого стало заметное увеличение количества известных аллелей HLA - со 150 в 1991 году[6], 472 в 1998 году[2] до примерно 1500 (данные на январь 2002 года) аллелей. Из них около 900 - аллели HLA I класса, 600 - II класса. Наиболее полиморфны локусы HLA-B и DRB1 - 501 и 316 аллелей соответственно. Сообщения о новых специфичностях HLA поступают практически каждую неделю [10]. При этом среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня ассоциации с заболеваниями [5]. Постоянно обновляемая база данных HLA расположена на сайте:

Аллельный полиморфизм некоторых генов системы HLA класса II.

Гены системы HLA Количество известных аллелей

DRA 2

DRB1 316

DRB2 1

DRB3 38

DRB4 12

DRB5 17

DRB6 3

DRB7 2

DRB8 1

DRB9 1

DQA1 23

DQB1 54

DPA1 21

DPB1 101

DOA 8

DMA 4

DMB 6

TAP1 6

TAP2 4

MICA 54

Самыми полиморфными участками аллелей HLA I класса являются 2-й и 3-й экзоны, но наиболее значимо (особенно для HLA-B) аллельное разнообразие 1-го экзона. Остальные экзоны и интроны сравнительно менее полиморфны. Что касается локусов HLA класса II, то в данном случае более полиморфен 2-й экзон, хотя некоторый полиморфизм обнаружен также в других экзонах (например, для локуса DQA1) и интронах.[10]

В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в изучении роли HLA в развитии или устойчивости к ряду заболеваний является межпопуляционный подход. Исследования полиморфизма HLA в различных этнических группах, постоянно проводящиеся в рамках программ международных рабочих совещаний по тканевой совместимости, позволяют обнаруживать все новые аллельные варианты генов HLA. До недавнего времени этническое разнообразие нашей страны, в которой проживает огромное количество народностей, не было использовано в полной мере для исследования полиморфизма генов HLA. В последние годы благодаря распространению в России. молекулярно - генетических методов изучения HLA такая возможность появилась.

Cведения, полученные в результате изучения полиморфизма главного комплекса гистосовместимости в популяциях различной этнической принадлежности создают основу для развития ряда направлений клинической трансплантологии, диагностического направления (определение предрасположенности к различным заболеваниям), криминалистики (идентификация личности) и могут рассматриваться также с антропологической точки зрения. Это является предпосылкой для проведения исследований HLA-разнообразия в проживающих на территории России популяциях, на современном молекулярно-генетическом уровне.

Данные о распределении специфичностей генов HLA и их сочетаний у здоровых представителей различных популяций могут быть использованы в качестве контрольных для поиска маркеров генетической предрасположенности к развитию различных заболеваний в этнических группах. Это послужит теоретической базой для практических рекомендаций в клинической трансплантологии для поиска доноров аллогенного костного мозга в пределах одной национальности. Так, благодаря переходу селекции пар "донор-реципиент" на HLA ДНК-типирование и созданию "банка" HLA-генотипированных доноров, включающего не менее 1,5 миллиона человек, годовую выживаемость пересаженного костного мозга удалось повысить с 10-20% до 70-80% [14]. При этом, средняя эффективность (по тем же параметрам) при пересадке "родственного" костного мозга составила по международным данным не более 40%. В США, где в настоящее время наибольшее количество генотипированных доноров и реципиентов, число проводимых трансплантаций костного мозга от неродственных доноров за период 1993 - 1997 гг. возросло более чем в 8 раз. Подобные результаты были достигнуты исключительно за счет подбора полностью HLA-совместимых пар "донор-реципиент"[14,15]. Популяционные данные также могут быть использованы и в судебно-медицинской практике для идентификации личности.

В последние годы в иммуногенетике появилось новое направление, обозначенное как "качество" иммунного ответа. Суть этого направления состоит в изучении и конкретизации вопроса о вкладе в иммунный ответ (а точнее, в его конечный эффект) находящейся под ассоциированным с HLA контролем активности различных компонентов иммунного статуса человека. Так, в процессе анализа результатов эпидемии брюшного тифа в Суринаме в 80-х годах ХХ века было установлено, что среди выживших европеоидов были практически только HLA-DR3, A1 и B8 положительные индивиды. Позднее был отмечен факт положительной ассоциации этих аллелей и гаплотипов с высокой активностью Т-хелперов, ЕКК клеток и фагоцитоза [8,12]. Недавно эти данные получили подтверждение уже на молекулярно-генетическом уровне, когда было установлено, что мишенями воздействия естественных киллеров являются мономорфные детерминанты HLA класса I, а их активность определяется так называемыми киллер-ингибирующими рецепторами клеток, ассоциированными с определенными аллелями HLA [13].

Таким образом, исследования строения и функций системы HLA в настоящее время еще не завершены и, возможно, результатом этих исследований станут новые данные о роли главного комплекса гистосовместимости для обеспечения нормального гомеостаза в организме человека. Более подробно строение и функции системы HLA будут рассмотрены в следующих статьях.