2.1. Геометрія молекули токсиканту
Хімічна формула, як правило, несе недостатньо інформації про властивості речовини, зокрема про геометрію молекули. Разом з тим вивчення залежності "будова - активність" в токсикології можливо тільки з урахуванням уявлень про просторову організацію молекул токсиканта.
Молекули речовин можуть бути ригідними і гнучкими. Ригідні молекули мають постійну просторову організацію. Це перш за все речовини, утворені циклічними радикалами, що містять полівалентні мостикові зв'язки (алкалоїди, полігалогеніровані дибензофурани, бенз (а) пірен та багато інших). Конформація "гнучких" молекул, що містять у структурі аліфатичні ланцюги, групи, з'єднані простими зв'язками, завжди невизначена, за рахунок постійної зміни в часі взаєморозташування радикалів. Однак і у цих речовин деколи можна виділити переважну конформацію. Так, найбільш імовірна форма молекули 1,2-дихлоретану, при якій атоми хлору знаходяться в найбільшому видаленні один від одного (транс-ізомер) (малюнок 1).
Малюнок 1. Цис- і транс-форма дихлоретану
Велика кількість хімічних речовин, що відрізняються високою токсичністю, існує у формі ізомерів. Основні форми ізомерії це: структурна, оптична, геометрична, таутомерія (проблема глибоко розглядається в сучасних курсах "Загальної хімії"). [1]
У низькомолекулярних речовин, таких як дихлоретан, відмінності просторової організації ізомерів незначно позначаються на їх біологічної активності. Як вже вказувалося, такі молекули, по більшій частині, викликають малоспецифичні ефекти: наприклад, порушення проникності збудливих біологічних мембран, утворення ковалентних зв'язків з молекулами білків, нуклеїнових кислот і т. д. Значні відмінності спостерігаються при дії великих молекул токсикантів, переважно взаємодіючих з певним чином просторово організованими специфічними рецепторами для ендогенних біорегуляторів. Так, якщо оцінити розміри більшості відомих нейромедіаторів, то з'ясовується, що молекулярна маса більшості з них лежить в інтервалі 160 - 190 Д. Молекули ацетилхоліну та адреналіну складаються з 26 атомів, серотоніну - 25, норадреналіну - 23. Природно очікувати, що і токсиканти, які взаємодіють з рецепторами цих нейромедіаторів, повинні мати близькі розміри і, отже, цілком певну просторову організацію. У цьому випадку роль ізомерії в біологічної активності речовин зростає. Аналогічні міркування відносно токсикантів - конкурентним інгібіторам багатьох ферментів (наприклад, інгібіторів ацетилхолінестерази: фосфорорганічним сполукам і карбаматам). Основні закономірності, що визначають вплив ізомерії на токсичність речовин полягають у наступному:
1. Чим специфіша взаємодія речовини та рецептора, тим виразніші відмінності в дії ізомерів. Оскільки токсичність в значній мірі визначається специфічністю взаємодії токсиканту зі структурами-мішенями, які мають велике значення в підтримці гомеостазу в організмі, можна стверджувати, що чим вище токсичність речовини, тим істотніші відмінності біологічної активності його ізомерів.
2. Якщо асиметричний атом в молекулі токсиканту займає ключову позицію, тобто визначальну його ефект, то відмінності в дії ізомерів, як правило, істотні. І навпаки, якщо асиметричний атом знаходиться в положенні, не визначальному біологічний ефект, то стереоізомери володіють практично однаковою токсичністю.
3. Чим жорсткіше конформація рецептора, тим більш виражені відмінності активності, діючих на нього ізомерів токсиканту. Так, структурна гнучкість Н-холінорецепторів гангліонарних і нейром'язових синапсів виражена на стільки, що стереоізомери речовин, взаємодіючих з ними, володіють практично однаковою активністю. [3]
Відмінності в токсичності стереоізомерів можуть бути пов'язані не тільки з особливостями їх токсикодинаміки, але і токсикокінетики (активний транспорт через мембрани, метаболізм). Так, алкалоїд L-скополамін швидко руйнується естеразою плазми крові кролика на L-тропову кислоту і тропін (скопін), втрачаючи біологічну активність. D-скополамін не руйнується ензимом і тому діє значно довше.
Розділ 2. Хімічні властивості
Взаємодія токсиканту з молекулами-мішенями організму підкоряється тим же закономірностям, що і будь-яка інша хімічна реакція, що протікає і, отже, багато в чому залежить від його хімічних властивостей.
Більшість високо токсичних сполук - інертні в хімічному відношенні молекули. Сила міжмолекулярної взаємодії між токсикантом і біологічною молекулою-мішенню діє, як правило, локально; утворений зв'язок здатний до дисоціації. Вивільнена з зв'язку з токсикантом біомішень відновлює вихідні властивості. У подібних випадках досить елімінувати не зв'яавшусь частину токсиканту з організму для того, щоб зрушити хімічну рівновагу в бік руйнування комплексу токсикант-мішень, і, тим самим, усунути дію отрути.
Іноді між токсикантом і молекулою-мішенню утворюються міцні зв'язки. У цих випадках зруйнувати комплекс токсикант-біомішень деколи можливо тільки за допомогою інших засобів, що утворюють з отрутою ще більш міцні комплекси. Зокрема, для відновлення активності ацетилхолінестерази, інгібірованої фосфорорганічними сполуками (ФОС), застосовують речовини з групи оксимів, що вступають у взаємодію з токсикантами і викликають тим самим дефосфорілірування активного центру ензиму. [4]