- •Противоаллергические средства.
- •Механизм действия
- •Сравнительная характеристика н1-блокаторов 2 поколения.
- •Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других бав.
- •2.1. Средства, влияющие на соотношение цАмф и цГмф в тучных клетках.
- •2.2. Стабилизаторы мембран тучных клеток.
Противоаллергические средства.
Средства, применяемые при аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа.
Аллергическая реакция (гиперчувствительность) – это патологически повышенная иммунная реакция на антиген, сопровождающаяся повреждением тканей сенсибилизированного макроорганизма.
Выделяют две формы повышенной (гипер-) чувствительности к антигенам: 1) гиперчувствительность немедленного типа и 2) гиперчувствительность замедленного типа.
Реакция немедленного типа проявляется через минуты или часы после повторного контакта с антигеном, замедленного типа – возникает через 2-3 суток и позже.
Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов (чаще экзогенных, чем эндогенных) с антителами и представляют собой патологически измененную гуморальную форму иммунного ответа. В качестве антигенов могут выступать многие лекарственные средства. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся: аллергические ринит, конъюктивит, стоматит, гингивит, бронхоспазм, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура и др.
Терапия аллергических заболеваний включает:
устранение контакта с аллергеном
снижение высвобождения биологически активных веществ (БАВ), медиаторов аллергии (гистамина, МРСА, брадикинина, серотонина и др.)
угнетение взаимодействия БАВ с рецепторами
активация распада и связывания гистамина
торможение образования антител и комплексов антиген-антитело
специфическая десенсибилизация (стимулирование истощения запасов антител)
При аллергических реакциях немедленного типа преимущественно применяют:
I. Противогистаминные средства – блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (антагонисты Н1-рецепторов).
II. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и др. БАВ.
Средства, влияющие на соотношение цАМФ и цГМФ в тучных клетках:
глюкокортикоиды
вещества с β-адреномиметической активностью (адреналин и др.)
метилксантины (эуфиллин)
М-холинолитики
Стабилизаторы мембран тучных клеток:
кромоглициевая кислота (кромолин-натрий)
недокромил (недокромил-натрий)
кетотифен (задитен)
III. Средства, устраняющие проявление аллергических реакций типа анафилактического шока (симптоматические средства):
адреномиметики
бронхолитики
IV. Средства, уменьшающие повреждение тканей:
-глюкокортикоиды
Основная направленность действия лекарственных средств, применяемых для лечения аллергических реакций немедленного типа (по Харкевичу Д. А., 2002).
Механизм действия |
Угнетение пролиферации β-лимфоцитов |
Уменьшение продукции антител |
Подавление высвобождения БАВ из тучных клеток |
Блокада Н1-гистами-новых рецепторов |
Симптоматиче-ское устранение тяжелых прояв-лений аллерги-ческих реакций |
Препараты |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов |
|
|
|
+ |
|
Кромолин-натрий |
|
|
+ |
|
|
Глюкокортикоиды |
+ |
+ |
+ |
|
|
Адреналин |
|
|
+ |
|
+ |
Эуфиллин |
|
|
+ |
|
+ |
В аллергической реакции немедленного типа гистамин играет основную роль.
Гистамин образуется из аминокислоты L-гистидина с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы. После образования гистамин либо депонируется, либо быстро инактивируется. Гистамин присутствует в большинстве тканей. Основная часть тканевого гистамина находится в неактивном состоянии (связана с белком) в тучных клетках и базофилах. Вне тучных клеток гистамин присутствует в разных тканях, в том числе в мозге, где функционирует как нейромедиатор. В физиологических концентрациях гистамин необходим для поддержания нормальной жизнедеятельности организма.
При аллергических состояниях тучные клетки и базофилы, сенсибилизированные антителами типа IgE, дегранулируются при контакте с аллергеном, что приводит к одновременному выделению АТФ, гистамина и других БАВ, которые хранятся в секреторных гранулах. (рис. 1) Выделившийся таким путем гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа.
Выделяют четыре основных подтипа рецепторов, с которыми взаимодействует гистамин: H1, H2, H3 и H4 – гистаминовые рецепторы. Все подтипы гистаминовых рецепторов принадлежат к семейству рецепторов, имеющих семь трансмембранных участков и связывающихся с G- белком. Структура H1 и H2 – рецепторов известна (в мозге они находятся на постсинаптических мембранах). H3 – гистаминовые рецепторы расположены в основном пресинаптически и участвуют в высвобождении гистамина, норадреналина и адреналина (по принципу «обратной связи»). Возбуждение H1 – рецепторов усиливает гидролиз фосфоинозитола и повышает уровень внутриклеточного кальция. Возбуждение H2 – рецепторов и увеличивает внутриклеточное содержание цАМФ.
Локализация и функция H1 и H2 – гистаминовых рецепторов.
Тип рец.
|
Подтип рец.
|
Локализация
|
Функция
|
Механизм
|
Н-гистаминовые
|
H1 |
Гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки. |
Повышение тонуса.
|
Gq/11 Активация фосфо-липазы Индуцирование гидролиза фосфо-инозитола с обра-зованием ИТФ и ДАГ, что ведет к повышению уровня внутриклеточного кальция.
|
Сосудистая стенка артериол. |
Снижение АД, паралич прекапиллярных сфинктеров. |
|||
Капилляры. |
Повышение проницаемости и увеличение экссудации, отёк, сгущение крови. |
|||
Слизистые оболочки. |
Набухание и увеличение секреции слизи. |
|||
Чувствительные нервные окончания. |
Рецепция зуда и боли. |
|||
H2 |
ЦНС (рвотный центр). |
Рвота. |
Gs Повышение актив-ности аденилат- циклазы, концен-трации цАМФ и внутриклеточного кальция. |
|
Париетальные клетки слизистой желудка. |
Увеличение секреции HCl и желудочного сока. |
|||
Сердечная мышца. |
Повышение ЧСС. |
|||
Тучные клетки и базофилы. |
Торможение освобождения содержимого гранул. |
|||
Бронхиальные железы. |
Увеличение секреции. |
Внутрикожная инъекция гистамина вызывает характерные припухлость, потепление и покраснение.
Блокаторы гистаминовых H1- рецепторов
Соединения, конкурентно блокирующие связывание гистамина с H1 рецепторами, используют для предупреждения возникновения вышеперечисленных эффектов, возникающих при гиперреактивном или «извращённом» иммунном ответе.
Классификация H1-блокаторов
1 поколение |
2 поколение |
3 поколение |
Дифенгидрамин (Димедрол) Прометазин (Дипразин) Хлорпирамин (Супрастин) Клемастин (Тавегил) Хифенадин (Фенкарол) Мебгидролин (Диазолин)
|
Терфенадин (Селдан) Астемизол (Гисманал) Цетиризин (Зиртек) Лоратадин (Кларитин) Эбастин Меквитазин (Прималан)
|
Фексафенадин (Телфаст) Дезлоратадин (Эриус) Норастемизол
|