2. Молекулярно-генетические дефекты идс. Клинические «маски» иммунодефицитных болезней.

Молекулярно-генетические дефекты нередко приводят к стойким иммунным дисфункциям. В настоящее время известно более 140 вариантов наследственных иммуноде­фицитов. Частота их колеблется в зависимости от формы: от 1:1000 до 1:5000000. Несмотря на редкую встречае­мость, тяжесть течения большинства заболеваний из этой группы диктует необходимость их детального изучения с целью оптимизации медицинской помощи пациентам с дан­ной патологией.

Клинически первичные (наследственные) иммунодефи­циты дебютируют преимущественно в детском возрасте. Основной их чертой является неадекватная восприимчи­вость к инфекциям. Особую группу составляют первичные иммунодефициты, сочетающиеся с другими значительными нарушениями. Наряду со снижением противоинфекцион­ной защиты при этих заболеваниях имеется патология дру­гих органов и систем: полиэндокринопатии, тяжёлые нару­шения нервной системы, дефекты кроветворения, пороки развития опорно-двигательного аппарата, поражения кожи.

Инфекционные заболевания и синдромы различной локализации – главные клинические «маркеры» иммунодефицитов, служат клиническими проявлениями («масками») иммунодефицитной болезни. Они представлены двумя большими группами.

I. ИДБ с клиникой инфекционных заболеваний, вызываемые вирулентными возбудителями, возникают на фоне относительного иммунодефицита.

II. Клинические «маски» ИДБ, ассоциированные с условно-патогенными микробами, причиной которых обычно является абсолютный иммунодефицит:

– острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей и легких;

– очаги инфекции различной локализации (пиодермии, отиты и др.);

– рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания;

– рецидивирующий герпес кожи и слизистых оболочек;

– хронические гастроэнтеропатии и диареи неясного генеза;

– длительный субфебрилитет и лихорадка неясного генеза; синдром мальабсорбции;

– рецидивирующие грибковые поражения слизистых оболочек рта, кишечника, легких;

– лимфоаденопатии, тонзиллиты; гипоплазия лимфоузлов;

– тимомегалия; гиперплазия или гипоплазия вилочковой железы;

– атопический дерматит с пиодермией, крапивница и отек Квинке, аллергические заболевания, осложненные инфекцией;

– гепатомегалия, спленомегалия;

– неадекватные реакции на традиционные методы лечения и профилактику рецидивов заболевания и вакцины (БЦЖ и др.);

– признаки повышенной утомляемости, усталости, слабости, нарушение сна;

– аутоаллергические заболевания, осложненные инфекцией;

– лимфо- и миелопролиферативные заболевания, злокачественные опухоли.

Эти клинические формы можно объединить в следующие группы ИДБ:

1. Первично связанные с повреждением барьеров кожи и слизистых оболочек (фурункулезы, дерматиты, бронхолегочные, желудочно-кишечные, урогенитальные инфекции).

2. Первично обусловленные поражением клеток системы иммунитета (вирусами, иммунодепрессантами, профессиональными факторами и др.).

3. Комбинированные.

Локализацию ИД в некоторых случаях можно определить клинически (табл. 1, 2).

 Таблица 1.- Клинические признаки различных иммунодефицитов

Признаки
Т-клеточных ИД	В-клеточных ИД	фагоцитарных ИД
Вирусные инфекции Кожно-слизистый кандидоз (персистирующий более 6 месяцев) РТПХ с алопецией, эритродермией (после трансплантации костного мозга или переливания крови) Стигмы – признаки первичных Т-клеточных дефицитов Лимфопения с дефицитом малых лимфоцитов СПИД-подобные синдромы	Рецидивирующие пиогенные инфекции Персистирующая гиперплазия лимфатических узлов кишечника Повторные эпизоды гнойно-септических заболеваний	Рецидивирующие абсцессы (дефект киллинга) Локальные бактериальные инфекции (нарушение хемотаксиса)

 Таблица 2. - Дефекты, на которые указывает инфицирование некоторыми условно-патогенными микроорганизмами

Микроорганизмы	Дефектная система
Haemophilus influence Str.pneumonia Staph.aureus	IgA+IgG2 (отиты, хронические бронхиты) Уничтожение бактерий фагоцитами Антитела, С3-компонент комплемента
Neisseria	С6–С9-компоненты комплемента
Salmonella (носительство)	sIgA
БЦЖ (диссеминация)	Клеточный иммунитет
Candida	Клеточный иммунитет

 

3. Первичная недостаточность гуморального (В) звена иммунной системы, общая характеристика. Этиология, патогенез, основные проявления первичной агаммамаглобулинемии, селективного дефицита IgА, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии (ОВИН), избирательной недостаточности Ig.

Основные проявления первичных иммунодефицитных состояний.  Дефекты гуморального звена иммунитета

Дефекты с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета составляют около 70% всех первичных ИДС и включают такие состояния, как общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН), агаммаглобулинемию, селективный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, а также некоторые другие (редкие) состояния. Лабораторный диагноз этих заболеваний основан на выявлении снижения или отсутствия одного или нескольких классов иммуноглобулинов  в сыворотке   при относительно нормальных показателях Т клеточного звена иммунитета. Число В лимфоцитов может быть нормальным (селективный дефицит  IgA), сниженным (общая вариабельная иммунная недостаточность), или нулевым (агаммаглобулинемия). 

 Наиболее характерными клиническими проявлениями гуморальных ИДС являются повторные, длительно текущие бронхо-легочные инфекции, а также инфекции кожи, кишечные и системные инфекции. Как правило, инфекционный синдром у этих больных дебютирует после 6-12 месяцев жизни, в период полного катаболизма материнского IgG.  К наиболее часто выделяемым у этих больных возбудителям относятся инкапсулированные бактерии, реже выделяются другие виды бактерий, вирусы (особенно характерны энтеровирусные инфекции), грибы, микоплазмы и простейшие.  Легочные инфекции у больных с агаммаглобулинемией и ОВИН, не получающих заместительной терапии, часто приводят к формированию бронхоэктазов.  В большинстве случаев гуморальных дефектов иммунитета вирусные инфекции протекают без особенностей в связи с нормальной функцией Т лимфоцитов.  Часто у больных с гуморальными ИДС  отмечается гипоплазия миндалин и лимфоузлов.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

Термин «Общая вариабельная иммунная недостаточность» (ОВИН) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН   варьирует от 1:50 000 до 1:200 000.

На данный момент ОВИН отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении   Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов вероятно связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом.

Диагноз ставится на основании значительного снижения  трех, реже двух  основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM)  при нормальном или несколько сниженном числе циркулирующих В-клеток, а также нарушения специфического ответа.   Перед постановкой диагноза необходимо  исключить другие, хорошо известные, причины агаммаглобулинемии.

Инфекционные проявления ОВИН характерны для всей группы гуморальных дефектов.    В этой группе  больных    часто встречается хроническая инфекция Giardia lamblia.

Среди больных с ОВИН необычно высока частота лимфоретикулярных и  желудочно-кишечных  злокачественных опухолей.    В  отличие  от  Х-сцепленной агаммаглобулинемии,  у трети больных с ОВИН отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе.     Кроме того, больные с ОВИН подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении), артрита  и других.

Селективный  дефицит  иммуноглобулина А

Значительное снижение  сывороточного IgA отмечается в среднем с частотой 1 на 500-700 человек. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.

Критерием диагноза является  снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет.

  Наиболее  характерными для селективного IgA-дефицита проявлениями являются инфекции ЛОР-органов и бронхолегочного тракта, а также аллергические и   аутоиммунные состояния. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих  их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количеством иммуноглобулина А в  сыворотке.  Инфекции  бронхолегочного тракта  протекают не тяжело и редко переходят в хронические формы.  В целом заболевание имеет хороший прогноз.

Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с дефицитом IgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита.  Существуют сообщения о купировании инфекционного синдрома у  больных  селективным дефицитом IgA на фоне заместительной терапии  IgG-содержащими препаратами.

 Агаммаглобулинемия

Агаммаглобулинемия является типичным и наиболее тяжелым заболеванием с селективным дефицитом продукции антител. Описанные генетические дефекты приводят к нарушению различных этапов созревания В лимфоцитов. Заболевание наследуется как  Х-сцепленно (Болезнь Брутона), так и аутосомно-рецессивно.

Критерием диагноза являются снижениие концентрация сывороточного IgG менее 2 г/л при отсутствии IgA, IgM и циркулирующих В-лимфоцитов.

К основным клиническим проявлениям относятся повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже – кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые  энцефалиты. Природа нередко встречающегося склередемо- и дерматомиозитоподобного синдромов выяснена недостаточно, вероятнее всего они имеют энтеровирусную этиологию.

 Избирательная недостаточность Ig

Основные осложнения при этом   состоянии   связаны   с   секреторным   IgA как   основным иммуноглобулином, защищающим дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт, а также другие секреторные участки организма. Следствием его недостаточности являются рецидивирующие респираторные  инфекции  и  различные  синдромы,   сопровождающиеся хронической диареей.  Отмечена  выраженная связь этого вида иммунологической недостаточности с аутоиммунными заболеваниями, особенно с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом.

Считается, что аутоиммунное состояние  обусловлено бесконтрольным поступлением в лимфоидную систему антигенов из желудочно-кишечного тракта, вызывающим его чрезмерную стимуляцию  и  формирование  комплексов  антиген — антитело. Другой   причиной   такой   связи   может   служить   выраженная зависимость выработки IgA от сохранности функции вилочковой железы. Вероятно, о недостаточности ее функции можно судить по сниженной продукции этого иммуноглобулина. Отсутствие или недостаточность в вилочковой железе супрессорных Т-клеток могут предрасполагать к развитию аутоиммунного состояния. Избирательная недостаточность IgA может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.

4. Первичная недостаточность клеточного (Т) звена иммунной системы, общая характеристика. Этиология, патогенез, основные проявления лимфоцитарной дисгенезии (синдрома Незелофа), врожденной гипоплазии или атрезии тимуса (синдром Ди-Джорджи).

Первичные ИДС – это генетически обусловленная особенность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Они обусловлены генетическим блоком на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т– и В-лимфоциты или на последующих этапах их дифференцировки. От уровня дефекта зависит проявление ИДС.

Иммунодефициты с поражением Т-клеточного звена иммунитета разнообразны и варьируют по тяжести инфекционных проявлений и наличию сопутствующей неинфекционной патологии. Недостаточность Т-системы лимфоцитов характеризуется особым спектром инфекционных агентов, провоцирующих заболевание. Среди этих агентов преобладают:

1) бактерии: микобактерии туберкулеза и других типов, листерии, эшерихии, сальмонеллы, серрация;

2) вирусы: герпеса, Эпштейна-Барр, ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, респираторный синцитиальный (РС-вирус) и вирус парагриппа;

3) простейшие: пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиум;

4) грибы: кандида, криптококки, нокардия.

Поражение той или иной функции Т-лимфоцитов, как правило, ведет к нарушению специфичности и гуморального ответа, так как функции В-лимфоцитов зависят от нормальной функции Т-лимфоцитов. В связи с этим у таких больных встречается также весь спектр возбудителей, характерных для гуморальных дефектов 

Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа) – количественная и качественная недостаточность Т-лимфоцитов при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и в коже. Дети чаще погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.

Впервые описана C.Nezelof и соавт. в 1964 г. Отмечаются задержка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких и других органах, нередко развивается грибковый сепсис. В периферической крови определяется крайне низкое содержание лимфоцитов, значительное уменьшение числа Т-клеток, при этом соотношение CD⁴⁺/CD⁸⁺ сохраняется в пределах нормы. Резко угнетена реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), слабо выражена реакция ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа). Содержание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови в пределах нормы или незначительно снижено, способность к образованию антител сохранена.

Синдром Ди-Джорджи – возникает при гипо– и аплазии вилочковой железы (тимуса). Врожденное отсутствие вилочковой железы и паращитовидных желез описано Ди Джорджем в 1965 г. Синтез гуморальных антител не нарушен, но отмечается дефект в дифференцировке стволовых клеток в Т-клетки. Характерны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения. Бывает различной степени тяжести.

Клиническая характеристика синдрома Ди Джорджи.

Типичные черты лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, микрогнатия, низко расположенные уши. У новорожденных отмечаются гипокальциемические судороги. В некоторых случаях описаны расщепление язычка, врожденные пороки сердца и крупных сосудов (общий артериальный ствол, двойная дуга аорты, декстракардия, неправильное отхождение вен и т.д.), атрезия пищевода, аплазия щитовидной желез (атиреоз, гипотиреоз), нефрокальциноз. Дети отстают в общем физическом развитии. Особенно выраженные аномалии не совместимы с жизнью. Если дети переживают период новорожденности, они страдают от генерализованных инфекций — наблюдаются хронические риниты, пневмонии, абсцессы, грибковая инфекция. Отмечаются слабость, отсутствие аппетита. Смерть может наступить внезапно в первые два года жизни.

Биохимически выявляются гипокальциемия и гиперфосфатемия, иммунологическими методами — нарушение трансформации лимфоцитов под влиянием ФГА и антигенов (снижена функциональная активность лимфоцитов), снижение количества Т-клеток (наблюдается у 1/5 больных). Нарушения гуморального иммунитета отсутствуют (уровень иммуноглобулинов может быть снижен или нормальным при повышенном количестве В-клеток), в ряде случаев наблюдается повышение уровня IgЕ. Причинами этого явления могут быть отсутствие регуляторных Т-клеток и нарушение механизма обратной связи при переключении синтеза Ig.

5. Комбинированные ИДС: принципы классификации, общая характеристика. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД): этиология, патогенез, основные проявления. Гетерогенность ТКИД. Синдром Вискотта-Олдрича, синдром Луи-Бар.

Комбинированные ИДС характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т– и В-лимфоцитов и их дефицитом.

Для большинства комбинированных ИДС, кроме инфекционного синдрома, характерны:

- повышенная частота аутоиммунных заболеваний, в частности, нейтропений, тромбоцитопений, артритов, нефритов и других;

- кроме того, эти больные с большей частотой подвержены онкологическим заболеваниям, особенно лимфоретикулярного происхождения.

Синдром Луи-Бар обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуноглобулинов (особенно IgA, IgE, реже IgG). Наблюдаются атаксия, телеангиэктазия склер и кожи, поражение ЦНС и хронические воспалительные процессы в верхних дыхательных путях и легких, злокачественные новообразования.

Синдром Вискотта – Олдрича характеризуется дефицитом периферических Т-лимфоцитов, нарушением их структуры и физико-химических свойств мембран, уменьшением клеточного иммунитета при отсутствии изменений в морфологическом строении тимуса. Продукция IgM часто снижена. Характерно снижение продукции антител к антигенам-полисахаридам, но эти больные нормально реагируют на белковые антигены. Дети страдают частыми вирусными и бактериальными инфекциями.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется полным врождённым отсутствием всех специфических иммунологических функций. Так как это тяжелейшая из всех форм первичных иммунодефицитов, редко кто из больных без лечения доживает до двух лет. Предполагается, что имеет место дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественников. Но, по-видимому, синдром является гетерогенной группой разных болезней.

К типичным проявлениям относятся задержка физического развития, хронический понос, тяжелая молочница и грибковые поражения кожи, прогрессирующее поражение респираторного тракта, в виде пневмоциcтных пневмоний, вирусных  бактериальных инфекций, пневмония и сепсис. При вакцинации БЦЖ  (Прививка против туберкулеза, известная под названием БЦЖ (BCG – бацилла Коха Женера) у таких больных часто возникает местная или системная БЦЖ-инфекция.  При рентгенографии грудной клетки таких больных должно настораживать отсутствие тени тимуса.

Выделяют аутосомно-рецессивную или швейцарскую форму (около 40% всех случаев), рецессивную форму, сцепленную с Х-хромосомой (несколько случаев), а также разновидность, обусловленную аутосомно-рецессивным дефектом аденозиндезаминазы — АДА (до 60% больных). К этому же синдрому относят ретикулярный дисгенез и синдром голых лимфоцитов.

Швейцарский тип иммунодефицита – характеризуется поражением Т– и В-систем и, следовательно, отсутствием клеточных и гуморальных реакций иммунологической защиты. В его основе лежит дефект на уровне фермента аденозиндезаминазы, что ведет к нарушению метаболизма аденозина, блокаде синтеза гипоксантина, накоплению в тканях АТФ и в результате этого блокаде созревания Т-клеток. При швейцарском типе точный характер мутации неизвестен.

Проявляется на 2 – 3-м месяце жизни и характеризуется злокачественным течением. В периферической крови отмечаются лимфопения, снижение всех классов иммуноглобулинов, возникает неспособность проявлять реакции гиперчувствительности замедленного типа. Дети редко доживают до 2-летнего возраста.

Синдром ретикулярной дисгенезии характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная гибель плода, или дети гибнут вскоре после рождения.

Синдром «голых» лимфоцитов — тяжёлый комбинированный иммунодефицит, при котором клетки организма, в том числе и лимфоциты не экспрессируют молекулы HLA-I (HLA – human leukocyte antigen – человеческий антиген лейкоцитов) – антигены гистосовместимости (то есть, генетически детерминированные изоантигены, которые вызывают иммунный ответ при трансплантации в организм другого человека). При этом становится невозможным Т-зависимый иммунный ответ. Количество Т- и В-лимфоцитов в крови нормальное. Заболевание манифестирует в возрасте 3—6 мес. в виде различных инфекций. Характерна задержка роста.