Фармакодинамика ингаляционных анестетиков.

Теории действия общих анестетиков.

Общей анестезией называют измененное физиологическое состояние, характеризующееся обратимой утратой сознания, полной аналгезией, амнезией и некоторой степенью миорелаксации. Существуют большое количество веществ, способных вызвать общую анестезию: инертные газы (ксенон), простые неорганические соединения (закись азота), галогенированные углеводороды (галотан), сложные органические соединения (барбитураты). Единая теория действия анестетиков должна объяснять, каким образом такие разнообразные по химической структуре соединения вызывают достаточно стереотипное состояние общей анестезии. В действительности же анестетики реализуют свое действие, скорее всего, посредством различных механизмов (теория специфичности действия анестетиков). Например, опиоиды взаимодействуют со стереоспецифическими рецепторами, в то время как для ингаляционных анестетиков нехарактерно точное соотношение между структурой и активностью (опиатные рецепторы могут опосредовать некоторые второстепенные эффекты ингаляционных анестетиков).

На макроскопическом уровне не существует единственной области мозга, где реализуют свое действие все ингаляционные анестетики. Анестетики влияют на ретикулярную формацию, кору больших полушарий, клиновидное ядро и гиппокамп, а также подавляют передачу возбуждения на уровне нейронов спинного мозга.

Унитарная гипотеза - механизм действия всех ингаляционных анестетиков на молекулярном уровне одинаков. Это положение подтверждается наблюдением, из которого следует, что мощность анестетика находится в прямой зависимости от его жирорастворимости (правило Мейера-Овертона).

Гипотеза критического объема - связываясь с гидрофобными структурами клеточных мембран, анестетики расширяют фосфолипидный бимолекулярный слой до критического объема, после чего функция мембраны претерпевает изменения.

Теория текучести и теория разобщения латеральной фазы - при взаимодействии анестетика с мембраной изменяется ее форма либо снижается проводимость.

Минимальная альвеолярная концентрация.

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) - это альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, при которой отсутствует двигательная реакция у 50% пациентов в ответ на стандартный раздражитель (кожный разрез).

МАК отражает парциальное давление анестетика в головном мозге, позволяет сравнивать мощность различных анестетиков.

Таб.№3. Свойства анестетиков (J.Davison et al.,1993).

Анестетик	МАК % атм. при чистом кислороде	Давление насыщенного пара при 20ºС, мм.рт.ст.
Закись азота Галотан Энфлюран Изофлюран Десфлюран Севофлюран	105* 0,74 1,68 1,15 6,0 2,05	- 243 175 239 681 160

*если МАК больше 100%, т о для достижения 1,0 МАК необходимы гипербарические условия.

Величины МАК для детского возраста.
Анестетик	Новорожд.	1-6 мес.	6-12 мес.	12-24 мес.	Старше 2-х лет
Закись азота Галотан Энфлюран Изофлюран Севофлюран	- 0,87 - 1,6 3,2	- 1,2 - 1,87 3,2	- 1,98 - 1,8 2,5	- 0,97 1,69 1,6 2,5	109 0,87 - - 2,49

Таб.№4.Факторы, влияющие на МАК (G.Edvard Morgan, Jr., Maged S. Mikhail 1998).

Факторы	Влияние на МАК	Факторы	Влияние на МАК
Температура: -гипотермия -гипертермия Возраст: -молодой -старческий Алкоголь: -острое опьянение -хроническое потребление Анемия Гипоксия Гиперкапния Гипертиреоз Гипотиреоз Гипотония (<40мм.рт.ст) Беременность	↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ не влияет не влияет ↓ ↓	Гиперкальциемия Гипернатриемия Гипонатриемия Лекарственные препараты: -местные анестетики -опиоиды -кетамин -барбитураты -бензодиазепины -верапамил -препараты лития -метилдофа -резерпин -клонидин -кокаин -эфедрин	↓ ↑ ↓     ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑

Влияние на организм.

Центральная нервная система.

В низких концентрациях ингаляционные анестетики вызывают амнезию (25% МАК). С увеличением дозы прямо пропорционально растет угнетение ЦНС. Они увеличивают внутримозговой кровоток (галотан> энфлюран> изофлюран) и снижают интенсивность метаболизма мозга (изофлюран>энфлюран>фторотан).

Сердечно-сосудистая система.

Ингаляционные анестетики вызывают дозозависимое угнетение сократимости миокарда (галотан >энфлюран>изофлюран) и уменьшение общего периферического сопротивления (изофлюран>энфлюран> галотан), за счет периферической вазодилятации.

Система дыхания.

Все ингаляционные анестетики вызывают дозозависимую депрессию дыхания с уменьшением частоты дыхания, компенсаторным увеличением объема дыхания и увеличением парциального давления углекислого газа в артериальной крови. Они также обладают и бронходилатирующим эффектом.

Печень.

Ингаляционные анестетики уменьшают скорость органного кровотока. Это угнетение особенно выражено при использовании галотана. Как редкое осложнение наркоза галотаном описано развитие гепатитов. Однако при анестезии современными анестетиками вероятность развития гепатитов минимальна.

Мочевыделительная система.

Ингаляционные анестетики снижают почечный кровоток двумя путями: за счет снижения системного давления и увеличения ОПС в почках. Флуорид-ион - продукт распада энфлюрана - обладает нефротоксическим действием, однако его действительная роль при длительной анестезии энфлюраном остается недостаточно изученной.

Таб. № 5 Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков (G.Edvard Morgan, Jr., Maged S. Mikhail, 1998).

	Закись азота	Галотан	Энфлюран	Изофлюран	Десфлюран	Севофлюран
ССС: -АД -ЧСС -ОППС -СВ Система дыхания: -ДО -ЧД -РаСО2 в покое -РаСО2 при нагрузке ЦНС: -мозговой кровоток -ВЧД -судороги Нервно-мышечная проводимость Почки: -почечный кровоток -скорость клубочковой фильтрации -диурез Печень: -кровоток Метаболизм	± ± ± ±   ↓ ↑ ± ↑   ↑ ↑ ↓   ↑   ↓↓   ↓↓ ↓↓ ↓ 0,004%	↓↓ ↓ ± ↓   ↓↓ ↑↑ ↑ ↑   ↑↑ ↑↑ ↓   ↑↑   ↓↓   ↓↓ ↓↓ ↓↓ 15-20%	↓↓ ↑ ↓ ↓↓   ↓↓ ↑↑ ↑↑ ↑↑   ↑ ↑↑ ↑   ↑↑↑   ↓↓   ↓↓ ↓↓ ↓↓ 2-5%	↓↓ ↑ ↓↓ ±   ↓↓ ↑ ↑ ↑   ↑ ↑ ↓   ↑↑↑   ↓↓   ↓↓ ↓↓ ↓ 0,2%	↓↓ ± или ↑ ↓↓ ± или ↓   ↓ ↑ ↑↑ ↑↑   ↑ ↑ ↓   ↑↑↑   ↓   ? ? ↓ <0,1%	↓ ± ↓ ↓   ↓ ↑ ↑ ↑   ↑ ↑ ↓   ↑↑   ↓   ? ? ↓ 2-3%

Примечание:

↑- увеличение

↓- уменьшение

±- изменений нет

?- неизвестно